Hvor effektiv er immunitet efter Covid recovery i forhold til vaccination? An Israelsk undersøgelse af Gazit et al. fandt ud af, at de vaccinerede har en 27 gange højere risiko for symptomatisk infektion, end den Covid, der er blevet rask. Samtidig havde de vaccinerede ni gange større risiko for at blive indlagt for Covid. I modsætning hertil, en CDC-undersøgelse af Bozio et al. hævder, at det er fem gange større sandsynlighed for, at de helbredte Covid bliver indlagt på grund af Covid end de vaccinerede. Begge undersøgelser kan ikke være rigtige.
Jeg har arbejdet med vaccineepidemiologi, siden jeg kom til Harvard-fakultetet for næsten to årtier siden som biostatistiker. Jeg har aldrig før set så stor en uoverensstemmelse mellem undersøgelser, der skal svare på det samme spørgsmål. I denne artikel dissekerer jeg omhyggeligt begge undersøgelser, beskriver, hvordan analyserne adskiller sig, og forklarer, hvorfor den israelske undersøgelse er mere pålidelig.
Den israelske undersøgelse
I den israelske undersøgelse sporede forskerne 673,676 vaccinerede personer, som de vidste ikke havde haft Covid, og 62,833 uvaccinerede Covid-frivillige personer. En simpel sammenligning af satserne for efterfølgende Covid i disse to grupper ville være vildledende. De vaccinerede er sandsynligvis ældre og er derfor mere tilbøjelige til at have symptomatisk sygdom, hvilket giver den Covid-udvundne gruppe en uretfærdig fordel. Samtidig modtog den typiske vaccinerede patient vaccinen længe efter, at den typiske Covid-restituerede patient blev syg. De fleste Covid-frivillige patienter fik infektionen, før vaccinen overhovedet var tilgængelig. Fordi immuniteten aftager med tiden, ville denne kendsgerning give en uretfærdig fordel for den vaccinerede gruppe.
For at lave en retfærdig og objektiv sammenligning skal forskerne matche patienter fra de to grupper på alder og tid siden vaccination/sygdom. Det er præcis, hvad undersøgelsens forfattere gjorde, og matchede også på køn og geografisk placering.
Til den primære analyse identificerede studieforfatterne en kohorte med 16,215 individer, der var kommet sig over Covid, og 16,215 matchede individer, der var vaccineret. Forfatterne fulgte disse kohorter over tid for at bestemme, hvor mange der havde en efterfølgende symptomatisk Covid-sygdomsdiagnose.
I sidste ende fik 191 patienter i den vaccinerede gruppe og 8 i den Covid-restituerede gruppe symptomatisk Covid-sygdom. Disse tal betyder, at de vaccinerede var 191/8 = 23 gange større sandsynlighed for at få efterfølgende symptomatisk sygdom, end Coviden kom sig. Efter justering af den statistiske analyse for komorbiditeter i en logistisk regressionsanalyse, målte forfatterne en relativ risiko på 27 med et 95 % konfidensinterval mellem 13 og 57 gange mere sandsynligt for de vaccinerede.
Undersøgelsen så også på Covid-indlæggelser; otte var i den vaccinerede gruppe, og en blandt Covid blev rask. Disse tal indebærer en relativ risiko på 8 (95 % CI: 1-65). Der var ingen dødsfald i nogen af grupperne, hvilket viser, at både vaccinen og den naturlige immunitet giver fremragende beskyttelse mod dødelighed.
Dette er et ligetil og velgennemført epidemiologisk kohortestudie, der er let at forstå og fortolke. Forfatterne adresserede den største kilde til bias gennem matching. En potentiel skævhed, de ikke adresserede (som det er udfordrende at gøre), er, at personer med tidligere Covid kan have været mere tilbøjelige til at blive eksponeret i fortiden gennem arbejde eller andre aktiviteter. Da de var mere tilbøjelige til at blive eksponeret tidligere, kan de også have været mere tilbøjelige til at blive eksponeret i opfølgningsperioden. Det ville føre til en undervurdering af de relative risici til fordel for vaccination. Der kan også forekomme fejlklassificering, hvis nogle af de vaccinerede ubevidst havde Covid. Det ville også føre til en undervurdering.
CDC-undersøgelsen
CDC-undersøgelsen skabte ikke en kohorte af mennesker til at følge over tid. I stedet identificerede de personer, der var indlagt på hospitalet med Covid-lignende symptomer, og så evaluerede de, hvor mange af dem, der testede positive versus negative for Covid. Blandt de vaccinerede testede 5 % positive, mens det var 9 % blandt de helbredte Covid. Hvad betyder det?
Selvom forfatterne ikke nævner det, vedtager de en de facto case-control design. Selvom det ikke er så stærkt som et kohortestudie, er dette et veletableret epidemiologisk design. Den første studere for at vise, at rygning øger risikoen for lungekræft brugt et case-control design. De sammenlignede indlagte patienter med lungekræft og fandt flere rygere i denne gruppe sammenlignet med ikke-kræftpatienter, som fungerede som kontroller. Bemærk, at hvis de havde begrænset kontrolgruppen til personer med (f.eks.) hjerteanfald, ville de have svaret på et andet spørgsmål: om rygning er en større risikofaktor for lungekræft, end det er for hjerteanfald. Da rygning er en risikofaktor for begge sygdomme, vil et sådant risikoestimat afvige fra det, de fandt.
I CDC-undersøgelsen om Covid-immunitet er tilfældene de patienter, der er indlagt på hospitalet for Covid-sygdom, der har både Covid-lignende symptomer og en positiv test. Det er passende. Kontrollerne skal udgøre et repræsentativt udsnit fra den population, som Covid-patienterne kom fra. Det er desværre ikke tilfældet, da Covid-negative mennesker med Covid-lignende symptomer, såsom lungebetændelse, har tendens til at være ældre og svagere med følgesygdomme. De er også mere tilbøjelige til at blive vaccineret.
Antag, at vi ønskede at vide, om udrulningen af vaccinen med succes nåede ikke kun de gamle, men også skrøbelige mennesker med følgesygdomme. I så fald kunne vi udføre en alderstilpasset kohorteundersøgelse for at afgøre, om de vaccinerede var mere tilbøjelige til at blive indlagt for ikke-Covid-luftvejsproblemer såsom lungebetændelse. Det ville være en interessant undersøgelse at lave.
Problemet er, at CDC-undersøgelsen hverken besvarer det direkte spørgsmål om, hvorvidt vaccination eller Covid-restitution er bedre til at mindske risikoen for efterfølgende Covid-sygdom, eller om vaccineudrulningen med succes nåede de svage. I stedet spørges der, hvilken af disse to der har den største effektstørrelse. Det svarer på, om vaccination eller Covid-restitution er mere relateret til Covid-indlæggelse, eller om det er mere relateret til andre respiratoriske indlæggelser.
Lad os se på tallene. Ud af de 413 tilfælde (dvs. Covid-positive patienter) blev 324 vaccineret, mens 89 blev Covid-udvundet. Det betyder ikke, at de vaccinerede er i højere risiko, da der kan være flere af dem. For at sætte disse tal i sammenhæng, er vi nødt til at vide, hvor mange i baggrundsbefolkningen, der blev vaccineret i forhold til Covid-restitueret. Undersøgelsen giver eller bruger ikke disse tal, selvom de er tilgængelige fra i det mindste nogle af datapartnerne, herunder HealthPartners og Kaiser Permanente. I stedet bruger de Covid-negative patienter med Covid-lignende symptomer som deres kontrolgruppe, hvoraf der var 6,004 vaccinerede, og 931 Covid blev raske. Med disse tal i hånden kan vi beregne et ujusteret oddsforhold på 1.77 (ikke rapporteret i avisen). Efter kovariatjusteringer bliver oddsratioen 5.49 (95 % CI: 2.75-10.99).
Ignorerer vi kovariater for øjeblikket, vil vi se på de ujusterede tal mere detaljeret til illustrative formål. Avisen rapporterer ikke, hvor mange vaccinerede og Covid-frivillige mennesker, der er i befolkningen i risiko for indlæggelse med Covid-lignende symptomer. Hvis der var 931,000 genvundne Covid og 6,004,000 vaccinerede (87%), så er proportionerne de samme som blandt kontrollerne, og resultaterne er gyldige. Hvis der i stedet var (f.eks.) 931,000 Covid-frivillige og 3,003,000 vaccinerede (76%), så ville oddsratioen være 0.89 i stedet for 1.77. Der er ingen måde at kende sandheden uden disse baseline befolkningstal, medmindre man er villig til at antage, at de indlagte for Covid-lignende symptomer uden at have Covid er repræsentative for baggrundsbefolkningen, hvilket de sandsynligvis ikke er.
Med en baggrundspopulation for at definere en kohorte, skal man stadig justere for alder og andre kovariater som i den israelske undersøgelse. Nogle vil måske hævde, at de Covid-negative indlagte patienter med Covid-lignende symptomer er en passende kontrolgruppe, fordi de giver et mere repræsentativt udsnit af befolkningen med risiko for Covid-indlæggelse. Det kan være delvist sandt sammenlignet med en ujusteret analyse, men argumentet er forkert, da det ikke behandler det centrale spørgsmål om det relevante medicinske spørgsmål, der stilles. Der er både en sammenhæng mellem at være vaccineret/restitueret og Covid-indlæggelse og en sammenhæng mellem at være vaccineret/restitueret og ikke-Covid-indlæggelse. I stedet for at evaluere den første, som er af stor interesse for sundhedspolitikken, evaluerer CDC-undersøgelsen kontrasten mellem de to, hvilket ikke er særlig interessant.
CDC-undersøgelsen justerer for kovariater såsom alder, men proceduren løser ikke dette grundlæggende statistiske problem og kan endda forværre det. Skrøbelige mennesker er mere tilbøjelige til at blive vaccineret, mens aktive mennesker er mere tilbøjelige til at være blevet Covid-restitueret, og ingen af dem er korrekt justeret for. Med kontrastanalysen er der også mere confounding, der skal justeres for: både confounding relateret til eksponeringerne og Covid-indlæggelser og confounding relateret til eksponeringerne og ikke-Covid-indlæggelser. Dette øger potentialet for skæve resultater.
Selvom det ikke er hovedproblemet, er der en anden nysgerrig kendsgerning ved papiret. Kovariatjusteringer vil typisk ændre punktestimaterne noget, men det er usædvanligt at se en så stor ændring som den fra 1.77 til 5.49, der blev observeret i CDC-studiet. Hvordan kan dette forklares? Det må skyldes, at nogle kovariater er meget forskellige mellem sagerne og kontrollerne. Der er mindst to af dem. Mens 78 % af de vaccinerede er ældre end 65, er 55 % af de helbredte Covid yngre end 65. Endnu mere bekymrende er det faktum, at 96 % af de vaccinerede blev indlagt i sommermånederne juni til august, mens 69 % af de vaccinerede Covid-udvundne blev indlagt i vinter- og forårsmånederne fra januar til maj. Sådanne ubalancerede kovariater er normalt bedst justeret til at bruge matchning som i den israelske undersøgelse.
Epidemiologer er typisk afhængige af case-kontrolundersøgelser, når data ikke er tilgængelige for en hel kohorte. For eksempel sammenligner forskere i ernæringsepidemiologi ofte spisevanerne hos patienter med en sygdom af interesse versus en prøve af repræsentative sunde kontroller. Det er for uhåndterligt og dyrt at følge en kohortes spisevaner over lange perioder, så et spørgeskemabaseret case-kontrolstudie er mere effektivt. For denne immunitetsundersøgelse er der ingen begrundelse for et case-kontrolstudie, da kohortedata er tilgængelige fra flere CDC-datapartnere. Det er overraskende, at CDC valgte dette case-control design frem for det mindre partiske kohortedesign udvalgt af de israelske forfattere. En sådan analyse ville besvare spørgsmålet om interesse og kan have givet et andet resultat mere i overensstemmelse med den israelske undersøgelse.
Skal den genvundne Covid vaccineres?
Den israelske undersøgelse sammenlignede også Covid, der blev bedt med og uden vaccinen. Begge grupper havde meget lav Covid-risiko, men de vaccinerede havde en 35 % lavere risiko for symptomatisk sygdom (95 % CI: 65 % lavere til 25 % større), hvilket kunne tyde på, at der også er en lavere risiko for indlæggelser. Selvom det ikke er statistisk signifikant, kan vacciner give en vis yderligere beskyttelse ud over den allerede stærke beskyttelse mod naturlig immunitet. Hvis det bekræftes af andre undersøgelser, er det et spørgsmål om fordele og risici, også under hensyntagen til vaccinebivirkninger. For en højrisikoperson er en reduktion på 35 % en betydelig fordel, selvom det er meget mindre end vaccinens effektivitet for dem, der ikke har haft Covid. For en person med lav risiko, som omfatter de fleste mennesker med naturlig immunitet, er en risikoreduktion på 35 % mere marginal med hensyn til absolut risiko.
Som en illustration af dette koncept ville et dagligt sammenkog, der reducerede kræftrisikoen med 35 %, være et mirakelmiddel af enorm betydning, som alle burde tage, selvom det smagte forfærdeligt. På den anden side ville en besværlig gåanordning, der reducerede risikoen for at blive dræbt af lynet med 35 %, ikke være tiltalende. Risikoen er allerede minimal uden enheden. Dette eksempel illustrerer vigtigheden af ikke kun at se på relative risici, men også på absolutte og henførbare risici.
konklusioner
Med hensyn til den helbredte Covid er der to vigtige folkesundhedsproblemer. 1. Ville den Covid, der er blevet rask, have gavn af også at blive vaccineret? 2. Skal der være vaccinepas og -mandater, der kræver, at de er vaccineret for at kunne arbejde og deltage i samfundet?
CDC-undersøgelsen behandlede ikke det første spørgsmål, mens den israelske undersøgelse viste en lille, men ikke statistisk signifikant fordel ved at reducere symptomatisk Covid-sygdom. Fremtidige undersøgelser vil forhåbentlig kaste mere lys over dette spørgsmål.
Baseret på solide beviser fra den israelske undersøgelse, har de genvundne Covid stærkere og længerevarende immunitet mod Covid-sygdom end de vaccinerede. Der er derfor ingen grund til at forhindre dem i aktiviteter, der er tilladt for de vaccinerede. Faktisk er det diskriminerende.
Mange af de genvundne Covid blev udsat for virussen som essentielle arbejdere under pandemiens højdepunkt, før vacciner var tilgængelige. De holdt resten af samfundet oven vande, forarbejdede fødevarer, leverede varer, lossede skibe, hentede affald, politi på gaderne, vedligeholdt elnettet, slukkede brande og plejede gamle og syge, for at nævne nogle få.
De bliver nu fyret og udelukket på trods af, at de har stærkere immunitet end de vaccinerede hjemmearbejde-administratorer, der fyrer dem.
Udgivet under a Creative Commons Attribution 4.0 International licens
For genoptryk, sæt venligst det kanoniske link tilbage til originalen Brownstone Institute Artikel og forfatter.
