En ny videnskabelig undersøgelse med titlen "Alvorlige bivirkninger af særlig interesse efter mRNA-vaccination i randomiserede forsøg" giver den hidtil bedste evidens vedrørende sikkerheden af mRNA Covid-vacciner. For de fleste vacciner, der er almindeligt anvendt, opvejer fordelene langt risiciene, men det er muligvis ikke tilfældet for mRNA Covid-vaccinerne, ifølge denne undersøgelse foretaget af Joseph Fraiman og hans kolleger. Det afhænger af din alder og sygehistorie.
Det randomiserede kontrollerede kliniske forsøg er guldstandarden for videnskabelig evidens. Da tilsynsmyndighederne godkendte Pfizer- og Moderna-mRNA-vaccinerne til nødbrug i december 2020, to randomiseret forsøg viste, at vaccinerne reducerede symptomatisk Covid-infektion med over 90% i løbet af de første par måneder efter den anden dosis.
Pfizer og Moderna designet ikke forsøgene til at evaluere langsigtet effektivitet eller de vigtigere resultater af forebyggelse af hospitalsindlæggelse, død eller overførsel.
De randomiserede forsøg indsamlede data om uønskede hændelser, herunder tilstedeværelsen af milde symptomer (såsom feber) og mere alvorlige hændelser, der kræver hospitalsindlæggelse eller fører til døden. De fleste vacciner genererer nogle milde bivirkninger hos nogle mennesker, og der var betydeligt flere sådanne bivirkninger efter mRNA-vaccinerne sammenlignet med placebo.
Det er irriterende, men ikke et stort problem. Vi bekymrer os om alvorlige helbredsudfald. Det centrale spørgsmål er, om vaccinens effektivitet opvejer risikoen for alvorlige bivirkninger.
Fraiman-undersøgelsen bruger data fra de samme Pfizer- og Moderna-sponsorerede randomiserede forsøg, som blev præsenteret for FDA til vaccinegodkendelse, men med to innovationer, der giver yderligere information.
For det første samler undersøgelsen data fra begge mRNA-vacciner for at øge prøvestørrelsen, hvilket mindsker størrelsen på konfidensintervallerne og usikkerheden om de estimerede skader.
For det andet fokuserer undersøgelsen kun på de alvorlige bivirkninger, som sandsynligvis skyldes vaccinerne. Alvorlige uønskede hændelser såsom skudsår, selvmord, dyrebid, fodbrud og rygskader skyldes sandsynligvis ikke en vaccine, og kræft skyldes sandsynligvis ikke en vaccine inden for få måneder efter vaccination. Ved at fjerne sådan tilfældig støj øges evnen (statistisk kraft) til at opdage ægte problemer. Hvis der ikke er nogen overrisiko, styrker kortere konfidensintervaller tilliden til vaccinernes sikkerhed.
At klassificere uønskede hændelser i de to grupper er ikke en triviel opgave, men Fraiman et al. gøre et fremragende stykke arbejde for at undgå bias. De stoler på det foruddefinerede Brighton-samarbejde definitioner af uønskede hændelser af særlig interesse (AESI). Brighton Collaboration blev grundlagt i 2000 og har to årtiers erfaring med at bruge streng videnskab til at definere kliniske resultater for undersøgelser af vaccinesikkerhed.
Desuden blindede Fraiman og kolleger processen, hvor de klassificerede de kliniske hændelser som AESI'er. Bedømmerne vidste ikke, om personen havde modtaget vaccinen eller placeboen. Derfor er enhver kritik af såkaldt p-hacking uberettiget.
Så hvad er resultaterne? Der var 139 AESI'er blandt de 33,986 personer, der blev vaccineret, en for hver 244 personer. Det lyder måske dårligt, men de tal betyder intet uden sammenligning med en kontrolgruppe. Der var 97 AESI'er blandt de 33,951 personer, der fik placebo. Kombinationen af disse tal indebærer 12.5 vaccine-inducerede AESI'er for hver 10,000 vaccinerede personer med et 95% konfidensinterval på 2.1 til 22.9 pr. 10,000 personer. For at formulere det anderledes er der en ekstra AESI for hver 800 vaccinerede personer (95 % CI: 437-4762).
Det er meget højt for en vaccine. Ingen anden vaccine på markedet kommer i nærheden af.
Tallene for Pfizer- og Moderna-vaccinerne er henholdsvis 10 og 15 yderligere hændelser pr. 10,000 personer, så begge vacciner bidrog til fundet. Tallene er ens nok til, at vi ikke med sikkerhed kan sige, at det ene er sikrere end det andet. De fleste overskydende AESI'er var koagulationsforstyrrelser. For Pfizer-vaccinen var der også et overskud af kardiovaskulære AESI'er.
Selvom disse sikkerhedsresultater er bekymrende, må vi ikke glemme den anden side af ligningen. Desværre beregner undersøgelsen ikke sammensatte estimater, der også inkluderede reduktionen i alvorlige Covid-infektioner, men vi har sådanne estimater for dødelighed.
Dr. Christine Benn og hendes kolleger beregnet et kombineret estimat af effekten af vaccination på dødelighed af alle årsager ved hjælp af de samme randomiserede forsøgsdata som Fraiman et al. De fandt ikke en dødelighedsreduktion for mRNA-vaccinerne (relativ risiko 1.03, 95 % CI: 0.63-1.71).
En vigtig begrænsning ved både Fraiman og Benns studier er, at de ikke skelner mellem bivirkninger efter alder, komorbiditeter eller sygehistorie. Det er ikke deres skyld. Pfizer og Moderna har ikke frigivet disse oplysninger, så eksterne forskere har ikke adgang.
Vi ved, at vaccinefordelene ikke er ligeligt fordelt mellem mennesker, da Covid-dødeligheden er mere end en tusind gange højere blandt de gamle. Risiko-benefit-beregninger skal således foretages separat for forskellige grupper: med og uden forudgående covid-infektion, efter alder og for de to første doser kontra boostere.
- Covid-udvundne mennesker har naturlig immunitet, dvs stærkere end vaccine-induceret immunitet. Så fordelen ved vaccination er – i bedste fald – minimal. Hvis risikoen for bivirkninger er den samme som i de randomiserede forsøg, er der en negativ risiko-benefit-forskel. Hvorfor giver vi folk i denne gruppe mandat til at blive vaccineret? Det er både uetisk og skadeligt for folkesundheden.
- Selvom alle kan blive smittet, har børn en minimal risiko for at dø af covid. Der er meget begrænsede sikkerhedsdata fra forsøgene på børn. Hvis risikoen for bivirkninger er den samme som for voksne, opvejer skaderne risiciene. Børn bør ikke modtage disse vacciner.
- Ældre over 70 år har en langt højere risiko for Covid-dødelighed end befolkningen i Fraiman-undersøgelsen. Hvis deres risiko for bivirkninger er den samme, opvejer fordelene skaderne. Derfor kan ældre, der aldrig har haft Covid og endnu ikke er vaccineret, have gavn af disse vacciner. Vi ved dog ikke, om de er bedre end Johnson & Johnson- og Astra-Zeneca-vaccinerne.
- Det er uklart ud fra dataene fra de kliniske forsøg, om fordelene opvejer risiciene for voksne i den erhvervsaktive alder, der ikke er blevet vaccineret, og som ikke allerede har haft Covid. Dette gælder både historisk set for de oprindelige Covid-varianter og i øjeblikket for de nyere.
- Fraiman-undersøgelsen analyserer data efter den første og anden dosis. Både risici og fordele kan være forskellige for booster-skud, men ingen randomiseret undersøgelse har evalueret afvejningen korrekt.
Disse resultater vedrører kun Pfizer og Moderna mRNA-vaccinerne. Fraiman et al. analyserede ikke data om adenovirus-vektorvaccinerne markedsført af Johnson & Johnson og Astra-Zeneca. Benn et al. fandt, at de reducerede dødeligheden af alle årsager (RR=0.37, 95% CI:0.19-0.70), men ingen har brugt forsøgsdata til at analysere AESI'er for disse vacciner.
Kritisk set havde Fraiman- og Benn-undersøgelserne en opfølgning på kun et par måneder efter den anden dosis, fordi Pfizer og Moderna desværre afsluttede deres randomiserede forsøg et par måneder efter at have modtaget nødbrugstilladelse. En langsigtet ydelse kan naturligvis give grundlag for at tolerere negative eller neutrale kortsigtede risiko-benefit-forskelle. Det er dog usandsynligt, da vi kender fra observationsstudie undersøgelser at mRNA-vaccinens effektivitet forringes få måneder efter den anden dosis.
Der kan også være langsigtede bivirkninger ved vaccinen, som vi endnu ikke kender til. Da de randomiserede forsøg sluttede tidligt, må vi se på observationsdata for at besvare det spørgsmål. De offentligt tilgængelige data fra Vaccine-rapporteringssystem er af lav kvalitet, med både under- og overrapportering. De bedste observationsdata kommer fra CDC'er Datalink til vaccinesikkerhed (VSD) og FDA'er Biologi og effektivitet sikkerhedssystem (BEDST), men der har kun været begrænsede rapporter fra disse systemer.
Fraiman og kolleger har frembragt det bedste bevis endnu med hensyn til mRNA-vaccinernes overordnede sikkerhed. Resultaterne er bekymrende. Det er producenternes og FDA's ansvar at sikre, at fordelene opvejer skaderne. Det har de undladt at gøre.
-
Martin Kulldorff er epidemiolog og biostatistiker. Han er professor i medicin ved Harvard University (på orlov) og stipendiat ved Academy of Science and Freedom. Hans forskning fokuserer på udbrud af infektionssygdomme og overvågning af vaccine- og lægemiddelsikkerhed, som han har udviklet den gratis SaTScan, TreeScan og RSequential software til. Medforfatter til Great Barrington-erklæringen.
Vis alle indlæg
