I januar 2019, den New England Journal of Medicine offentliggjort et studie Det blev straks hyldet som den endelige dom over D-vitamin: det virker ikke. Undersøgelsen, kendt som VITAL-forsøget, var stor, velfinansieret og ledet af respekterede forskere fra Harvard. Dens konklusion – at D-vitamintilskud ikke reducerede risikoen for invasiv kræft eller større kardiovaskulære hændelser – spredte sig hurtigt i overskrifter, lærebøger og kliniske retningslinjer.
Men VITAL-studiet mislykkedes ikke, fordi D-vitamin mislykkedes. Det mislykkedes, fordi det aldrig var designet til at teste det rigtige spørgsmål. Denne artikel gennemgår anatomien af denne fiasko, hvorfor den er vigtig, og hvad vi skal rette op på, hvis vi skal tage forebyggelse alvorligt i moderne medicin.
Retssagen der ikke gjorde det
På overfladen så VITAL upåklagelig ud: over 25,000 deltagere, randomiserede og placebokontrollerede, testede 2000 IE D3-vitamin dagligt i en median på 5.3 år. De primære endepunkter var forekomsten af enhver invasiv kræftform og en sammensætning af større kardiovaskulære hændelser (hjerteanfald, slagtilfælde eller død af kardiovaskulære årsager).
Men der er et grundlæggende problem: de fleste deltagere havde ikke D-vitaminmangel til at begynde medKun 12.7 % havde niveauer under 20 ng/ml, den tærskelværdi, der generelt er forbundet med øget risiko. Det gennemsnitlige baseline-niveau var 30.8 ng/ml – allerede på eller nær tilstrækkeligt niveau. Det svarer til at teste, om insulin hjælper folk, der ikke har diabetes.
Yderligere undergraver undersøgelsens kontrast, Deltagerne i placeboarmen fik lov til at tage op til 800 IE D-vitamin/dag alene. Ved år 5 overskred mere end 10 % af placebogruppen denne grænse. Interventionen blev i realiteten en test af høj dosis D-vitamin versus mellemdosis D-vitamin, ikke mod en ægte kontrolgruppe.
Læg dertil beslutningen om at bruge brede, bundtede endepunkter som "enhver invasiv kræftform" eller "større kardiovaskulære hændelser" uden hensyntagen til mekanismer, latens eller stadiumspecifik progression, og forsøget bliver et præcisionsinstrument til ikke at finde noget.
Det vigtige, virkelige signal, de gik glip af
Det ene glimt af fordel viste sig i kræftdødeligheden. Mens incidensraterne var ensartede mellem grupperne, viste D-vitaminarmen en lavere forekomst af kræftdødsfald. Denne effekt viste sig først efter to års opfølgning og blev statistisk signifikant, da tidlige dødsfald blev udelukket. Endnu mere sigende var det, at blandt deltagere, hvis dødsårsag kunne fastslås ud fra lægejournaler (i stedet for dødsattestkoder), var fordelen stærkere.
Dette antyder en biologisk plausibel mekanisme: D-vitamin forhindrer muligvis ikke kræft i at opstå, men det kan bremse dens progression eller reducere metastase. Denne teori stemmer overens med prækliniske modeller, der viser D-vitamins rolle i celledifferentiering, immunmodulering og undertrykkelse af angiogenese.
Og alligevel begravede VITAL dette signal. Artiklen anerkendte en betydelig overtrædelse af antagelsen om proportionale risici i kræftdødelighed, et rødt flag om, at tid-til-hændelse-modeller var upassende. I stedet for at justere med valide statistiske modeller for ikke-proportionale risici, udsnitede forfatterne dataene post hoc for at generere en historie og afviste resultatet som udforskende. I mellemtiden nævnte de i forbifarten, at færre fremskredne eller metastatiske kræftformer forekom i D-vitamin-gruppen - men fremlagde ingen data.
Hvordan designvalg former offentlighedens forståelse
Den offentlige fortolkning af VITAL har været enkel og omfattende: D-vitamin hjælper ikke. Den opfattelse har omformet politik, finansiering og klinisk vejledning. Kombineret med fejlagtig politik baseret på anerkendte fejlDet er farligt og en risiko for folkesundheden.
Men det, som forsøget rent faktisk testede, var meget mere snævert: Giver høje doser D-vitamin yderligere fordele i en overvejende D-vitamin-tilstrækkelig, meget compliant, aldrende amerikansk kohorte, der allerede har tilladelse til at tage moderate doser alene? Og gør det det inden for 5 år?
Under disse betingelser var nulresultatet forudbestemt.
Det er ikke en videnskabelig fiasko. Det er en fiasko i forsøgsdesignet.
Hvad burde have været gjort
Et rationelt designet forebyggelsesforsøg ville starte med en risikogruppe. Det betyder at rekruttere deltagere med bekræftet D-vitaminmangel, ideelt set under 20 ng/ml. Det ville kræve strammere kontrol med brugen af tilskud uden for protokollen. Det ville måle opnåede serumniveauer hos alle deltagere, ikke kun en delprøve på 6%. Og det ville følge deltagerne i et årti eller mere for at matche den biologiske latenstid for kræft.
Lige så vigtigt er det, at endepunkterne afspejler mekanistiske forventninger. I stedet for at samle alle kræftformer eller alle kardiovaskulære hændelser, bør forskere undersøge stedspecifik incidens, grad ved diagnose, metastatisk progression og dødelighed – især blandt de undergrupper, der har størst sandsynlighed for at drage fordel, såsom sorte deltagere og dem med lavt BMI.
Det er ikke nok at køre store forsøg. De skal være designet til at besvare de rigtige spørgsmål. VITALs fiasko har mindre at gøre med D-vitamin og mere at gøre med, hvordan forebyggende videnskab udføres: Overgeneraliserede effektmål, underdimensionerede undergrupper og utilstrækkelig opmærksomhed på biologisk realisme.
Vi har brug for nye standarder:
- Målrettet rekruttering af risikogrupper
- Serumniveausporing
- Klare kontraster mellem intervention og kontrol
- Biomarkørsporing hele vejen igennem
- Resultater matchet med mekanistiske hypoteser
- Transparent rapportering af alle stadiespecifikke og årsagsspecifikke resultater
Ingen af disse punkter er kontroversielle. De er blot strenge.
Dette er ikke slut
Adskillige metaanalyser af høj kvalitet og mindre forsøg modsiger konklusionerne fra VITAL.
Adskillige metaanalyser og randomiserede forsøg af høj kvalitet modsiger den brede nulfortolkning, der er trukket fra VITAL-studiet. 2014 Cochrane Review fandt, at tilskud af D-vitamin, især med cholecalciferol (D3), var forbundet med en statistisk signifikant reduktion på 13% i kræftdødelighed. Forfatterne konkluderede, at D-vitamin sandsynligvis reducerer risikoen for kræftdød over en periode på 5-7 år, selvom der ikke var tydelige effekter på forekomsten.
Et randomiseret kontrolleret forsøg i Nebraska af Lappe et al.., der involverede postmenopausale kvinder, der fik 2000 IE/dag D3-vitamin og 1500 mg/dag calcium, viste en ikke-signifikant reduktion på 30% i kræftincidensen, med stærkere effekter, der fremkom i sekundære og stratificerede analyser. En tidligere 2007 Et forsøg foretaget af den samme gruppe viste en statistisk signifikant reduktion i kræftincidens med kombineret D-vitamin- og calciumtilskud.
Samlede data fra 17 kohorter, som rapporteret af McCullough m.fl.viser en stærk omvendt sammenhæng mellem cirkulerende 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D]-niveauer og risiko for kolorektal cancer. Personer i den højeste kvintil af serum 25(OH)D havde en væsentligt lavere risiko for kolorektal cancer sammenlignet med dem i den laveste kvintil, på tværs af forskellige populationer.
Disse resultater tyder på, at D-vitamin er mere tilbøjeligt til at påvirke kræftprogression og dødelighed end den initiale forekomst, især i populationer med lave baseline serumniveauer eller i kræftformer som kolorektal cancer, der udviser stærk biologisk responsivitet.
Nulforsøg kan være nyttige. Men når de er dårligt designet, bliver de til inferensvåben. VITAL-forsøget bør genfortolkes, ikke gentages.
Hvis videnskaben skal genvinde offentlighedens tillid, skal den ikke blot vise, hvad den har fundet, men også hvad den aldrig rigtig har spurgt om.
Referencer
- Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D m.fl. D-vitamintilskud til forebyggelse af dødelighed hos voksne. Cochrane Database Syst Rev. 2014;1:CD007470. https://www.cochrane.org/evidence/CD007470_vitamin-d-supplementation-prevention-mortality-adults
- Lappe JM, Watson P, Travers-Gustafson D, et al. Effekt af D-vitamin og calciumtilskud på kræftincidens hos ældre kvinder: et randomiseret klinisk forsøg. JAMA. 2017;317(12):1234-1243. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2613159
- Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. D-vitamin og calciumtilskud reducerer kræftrisiko: resultater af et randomiseret forsøg. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556697/
- McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ m.fl. Cirkulerende D-vitamin og risiko for kolorektal cancer: et internationalt poolingprojekt med 17 kohorter. J Natl Cancer Inst. 2019;111(2):158-169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821324/
Genudgivet fra forfatterens understak
-
Dr. James Lyons-Weiler er forsker og produktiv forfatter med over 55 fagfællebedømte studier og tre bøger bag sig: Ebola: En udviklende historie, Kurer vs. profitog De miljømæssige og genetiske årsager til autismeHan er grundlægger og administrerende direktør for Instituttet for Ren og Anvendt Viden (IPAK).
Vis alle indlæg
