Balancen for pandemisk dødelighed

I den igangværende kamp for at skrive historien om pandemiårene er intet vigtigere end dødeligheden – reddede verdens regeringer os fra massedødelighed eller ej?

Den store strategi (der, som jeg har sagt før, hverken var storslået eller strategisk) var at låse hele landes befolkning ned som en midlertidig foranstaltning "indtil en vaccine bliver tilgængelig."

Dette var en ny (og fuldstændig ubevist) strategi til at besejre en angiveligt fuldstændig ny virus med den begrundelse, at intet menneske nogensinde havde mødt noget lignende SARS-CoV-2 før, så ingen ville have nogen allerede eksisterende immunitet over for det. Men sporet ligger i navnet - SARS-CoV-2 blev opkaldt efter SARS, som det var nært beslægtet med, og deler cirka 79% af dets genomsekvens ifølge dette papir in Natur. Det er beliggende i en klynge af coronavirus, og en Natur papir diskuteret omfanget af krydsreaktivitet med disse, herunder forkølelsesvira, og endda med andre familier af vira helt. Det var noget nyt, men ikke enestående.

Så politikere burde have været skeptiske over for påstandene tidligt i 2020 om, at SARS-CoV-2 ville producere ekstreme dødelighedsniveauer. Dette har følgevirkninger for påstandene om, at den store strategi var en succes, fordi disse niveauer af dødelighed ikke opstod. Hvis de aldrig skulle ske, så behøvede vi ikke at blive reddet fra dem.

Udbredelsen af ​​vacciner skulle bringe 'afslutningen på pandemien'. De kliniske forsøg med vaccinerne viste angiveligt, at de kunne reducere symptomatiske infektioner med over 90 %.

På befolkningsniveau hænger dette ikke sammen. Hvis over 90 % af infektionerne skulle forhindres ved vaccination, og 270 millioner mennesker i den amerikanske befolkning var blevet vaccineret ved udgangen af ​​maj 2023 (ud af en samlet befolkning på omkring 340 millioner), hvorfor så var der over 100 millioner bekræftede tilfælde på det tidspunkt, ifølge Vores verden i data? Det trodser troen på, at næsten 100 millioner af de uvaccinerede 170 millioner var dem, der var inficeret. Især som en undersøgelse fra Cleveland Clinic viste, at jo flere vaccinationer folk havde i gennemsnit mere sandsynligvis skulle de være inficeret:

Det blev antaget, at der ville være en følgelig reduktion i dødeligheden som følge af reducerende infektioner (hvilket i hvert fald ikke ser ud til at være sket), men de kliniske forsøg viste ingen forskelle i dødelighed mellem grupperne eksponeret for vaccinerne og placebogrupperne. Det ortodokse forsvar er, at de ikke var drevet tilstrækkeligt til at opdage eventuelle forskelle, da forsøgspopulationerne ikke var store nok. Men af ​​samme grund er vi berettiget til at drage følgende konklusion: De kliniske forsøg påviste ikke vaccinernes evne til at reducere dødeligheden.

I kvalitetssikringsbranchen evaluerer vi succesen af ​​en intervention eller et program ved at sammenligne de faktiske resultater med de fremsatte påstande.

Virkeligheden er, at bølger af infektion og overdødelighed fortsatte efter udbredelsen af ​​vaccinerne i 2021, fortsatte med to alvorlige bølger i USA og toppede igen i slutningen af ​​januar året efter. Der var en tendens til faldende toppe, men det er ikke indlysende, at denne tendens ændrede sig som følge af vaccinationskampagnen, som det ville forventes i løbet af en pandemi.

Konventionel visdom ville få os til at tro, at vaccinerne, selvom de måske ikke har reduceret det samlede infektionsniveau, på en eller anden måde reducerede niveauet af hospitalsindlæggelse og dødelighed fra Covid-19. Igen, det trodser troen på, at vaccination kunne være mangelfuld til at forhindre infektion og stadig være en succes med at reducere sygdom.

Disse påstande om succes hviler ikke på hårde beviser. 

En række nyere aviser er rygende våben, der viser os, at den store strategi ikke virkede. Vi er dog nødt til at kigge under motorhjelmen (for at skifte metaforer), fordi narrative konkluderer normalt, at strategien var en succes. De data fortæller dog nogle gange en anden historie. Dette viser, at forfatterne er partiske, og deres data kan være mere pålidelige end deres fortællinger.

Tag for eksempel en undersøgelse af Bajema et al. baseret på patienter fra US Veterans Health Administration. De konkluderede:

Denne kohorteundersøgelse viste, at infektion med SARS-CoV-2022 i sæsonen 2023 til 2 var forbundet med mere alvorlige sygdomsudfald end influenza eller RSV, hvorimod forskellene var mindre udtalte i sæsonen 2023 til 2024.

I begge sæsoner forblev RSV en mildere sygdom, hvorimod COVID-19 var forbundet med højere langtidsdødelighed. Vaccination svækkede forskelle i sygdommens sværhedsgrad og langtidsdødelighed.

Dette virker afgørende, gør det ikke?

Men konklusionerne er baseret på dataene opsummeret i figur 2A, som inkluderer:

På disse tal er det bogstaveligt talt rigtigt, at Covid-19-dødeligheden var mere alvorlig over 180 dage – men med mindre end 1 procent. Det var meningen, at dette skulle være pandemien én gang i 100-året, der ville skære et stykke gennem befolkningen og var dramatisk farligere end influenza, hvilket nødvendiggjorde at kaste hele verden i en undtagelsestilstand. Var dette forsvarligt for en sygdom, der havde mindre end 1 % højere dødelighed end influenza? Mange medieartikler har hånet påstande om, at Covid-19 udgjorde en lignende sygdomsbyrde som influenza, men over tid har det vist sig at være sammenligneligt.

Hvor meget hjalp vaccination? Figur 2 giver os disse sammenligninger for Covid-19 patienterne.

Så i et papir baseret på en nøje udvalgt og bearbejdet delpopulation af en delpopulation var de vaccinerede foran med halvdelen af ​​én procent over 180 dage. Er det det bedste de kan gøre? Er det statistisk signifikant?

Papirer baseret på overdødeligheden i hele befolkningen i et land kan undgå de metodologiske problemer forårsaget af variation i tilskrivningen af ​​dødelighed til Covid-19 og selektiviteten af ​​forsøgspopulationer. Det er værd at bemærke et nyligt fortryk af Dahl et al: Covid-19 mRNA-vaccination og dødelighed af alle årsager i den voksne befolkning i Norge i 2021-20: et befolkningsbaseret kohortestudie. De når også frem til den obligatoriske konklusion:

Vaccinerede personer havde en lavere rate af dødsfald af alle årsager i 2021-2023 i Norge.

Men igen, hvordan understøtter dataene denne konklusion?

Hvis vi fokuserer på dataene for begge køn og læser fra højre mod venstre, stiger dødsfald pr. 100,000 py støt for hver aldersgruppe undtagen for de yngste, hvor dødsfald ville have været sjældne.

Derimod stiger de for den ældste aldersgruppe (65+) fra 3.40 uden doser til 7.25 med 1-2 doser til 19.21 med 3+ doser. Hvilken obskur statistisk magi anvendte de for at nå frem til hændelsestal, der går i den modsatte retning af dødsfald pr. personår? Og hvorfor forklarer de ikke dette i fortællingen?

Ved en almindelig læsning af tallene bag teksten var dødeligheden af ​​alle årsager hos de vaccinerede mindst dobbelt så høj som hos de uvaccinerede i dette tidsrum i Norge. Men de konkluderede det omvendte.

Så det første, vi skal kræve af vores videnskabsmænd, er, at de når frem til konklusioner, der klart understøttes af dataene!

Papirer om vaccination er kritisk svækket af bekræftelsesbias. Styrken i forfatternes tro på vaccination er sådan, at alle data normalt tolkes som understøttende vaccination, selv når det er modsat.

En anden bred undersøgelse blev foretaget af alle patienter diagnosticeret med Covid-19 i Brasilien i perioden 2020 til 2023 af Pinheiro Rodrigues og Andrade. Deres konklusion blev opsummeret i det abstrakte:

Den beskyttende virkning af COVID-19-immunisering blev observeret op til et år efter de første symptomer. Efter et år var effekten vendt, hvilket viste en øget risiko for død for de vaccinerede.

Dette er illustreret i figur 1 med antallet af dages overlevelse langs X-aksen:

Vi må lykønske disse forfattere for at nå frem til konklusioner, der nøjagtigt afspejler deres data, hvilket er usædvanligt i denne sammenhæng. Dette har naturligvis ført til, at papiret er blevet undersøgt af tidsskriftet efter udgivelsen, hvilket aldrig sker for artikler, der når ortodokse konklusioner om vaccination, som normalt accepteres til pålydende værdi. Publikationsbias er udbredt – hvordan vil de fornemme fagfællebedømmere håndtere Dahl-avisen? Disse to papirers skæbne vil være en vigtig test. På den nuværende form ville du forvente, at Brasilien-undersøgelsen trækkes tilbage, og Dahl-papiret bliver accepteret.

De undersøgelser, der når frem til positive konklusioner, er enten baseret på udvalgte tidsperioder (variationer på det, der kaldes case-counting window bias) eller på modellering.

Tag for eksempel Christopher Ruhms tværsnitsundersøgelse af amerikanske stater som havde til formål at fastslå, om statslige Covid-19-relaterede restriktioner (ikke-farmaceutiske indgreb eller NPI'er + vaccinemandater) påvirkede antallet af pandemiske dødsfald i USA. Undersøgelsen var baseret på data fra hele den amerikanske befolkning, så den var inkluderende i den forstand. Ruhm konkluderer:

Denne tværsnitsundersøgelse indikerer, at strenge COVID-19-restriktioner som gruppe var forbundet med betydelige fald i pandemisk dødelighed, hvor adfærdsændringer sandsynligvis fungerede som en vigtig forklaringsmekanisme.

Giveawayen er dog tidsvinduet: "Den primære undersøgelse dækker den 2-årige periode juli 2020 til juni 2022." Hvad med de tidligere måneder? Dette er vigtigt, fordi den første bølge af Covid-19-dødelighed ramte de nordøstlige stater kraftigt og er udeladt fra vinduet. Efterfølgende bølger ramte de sydlige og vestlige stater, så variationer i overdødsrater i perioden var stærkt påvirket af geografi, hvilket sandsynligvis har været en forvirrende faktor. Dette er tydeligt i figur 2C for undersøgelsesperioden:

Figur 2E inkluderer den tidligere periode og viser klart et omvendt mønster dengang, hvor stater med mere alvorlige NPI'er ('over medianen' – den orange linje) har meget højere dødelighed end dem, der ikke havde.

De stater med mindre alvorlige indgreb havde højere dødelighed i en måned eller deromkring efter juli 2021, hvilket ser ud til at tegne sig for næsten hele forskellen i det primære undersøgelsesvindue. For enden af ​​vinduet tikker den orange streg op igen – hvad skete der så? 

Husk det brasilianske studie, som viste, at den beskyttende virkning af Covid-19-immunisering blev observeret op til et år efter de første symptomer, men efter et år var effekten vendt.

Overvej også Estimering af overdødelighed i Tyskland i løbet af 2020-2022 af Kuhbandner og Reitzner. Forfatterne anerkender med rette, at "når man fortolker estimater af stigningen i dødeligheden, skal man være opmærksom på model- og parametervalgene." 

I de senere dele af deres papir kortlægger de overdødelighed siden marts 2020 mod vaccinationer i en tidslinje. Det er tydeligt, at der er toppe af overdødelighed både før og efter vaccinationskampagnen, som stiger meget mod slutningen af ​​undersøgelsesperioden:

De konkluderer:

I 2020 var det observerede antal dødsfald ekstremt tæt på det forventede antal, men i 2021 var det observerede antal dødsfald langt over det forventede antal i størrelsesordenen det dobbelte af den empiriske standardafvigelse, og i 2022 over det forventede antal endda mere end fire gange den empiriske standardafvigelse.

Dette kan ikke tolkes som en triumf for vaccinationskampagnen. Det skulle forhindre overdrevne dødsfald, men gjorde det ikke.

Alessandria et al. offentliggjort En kritisk analyse af dødsfald af alle årsager under COVID-19-vaccination i en italiensk provins (Pescara), genanalyse af et eksisterende datasæt for at korrigere for Immortal Time Bias ved at justere befolkningen på en enkelt indeksdato (1. januar 2021).

De fandt, at:

Dødsrisikoen for alle årsager i univariat analyse for vaccinerede personer med 1, 2 og 3/4 doser versus uvaccinerede personer var henholdsvis 0.88, 1.23 og 1.21. De multivariate værdier var 2.40, 1.98 og 0.99.

Hazard ratios for tredje og fjerde dosis er ofte lavere, da disse er de seneste, og som vi har set i den brasilianske undersøgelse, bliver de indledende forbedringer vendt senere.

Alessandria et al. afslutte deres rapport med at undersøge forskellige typer bias, der kan påvirke vaccinationsstudier, herunder en særlig type case-counting window bias, hvor resultater fra de første 10-14 dage efter vaccination er udelukket fra vaccinegruppen i observationsstudier, uden tilsvarende for kontrolgruppen. Ifølge Fung et al., på dette grundlag kan "en fuldstændig ineffektiv vaccine virke væsentligt effektiv" (48 % effektiv i det eksempel, de beregner ved hjælp af data fra Pfizer fase III randomiserede forsøg).

Mens jeg lægger sidste hånd på min anmeldelse, er den Annals of Internal Medicine frigivet Effektiviteten af ​​2023-2024 XBB.1.5 Covid-19-vaccinerne over langsigtet opfølgning af Ioannou et al. Denne undersøgelse forsøger at efterligne et kontrolleret klinisk forsøg ved at matche XBB.1.5-vaccinerede individer med matchede uvaccinerede deltagere. Konklusionerne er uinspirerende: 

Vaccineeffektiviteten mod SARS-CoV-2-associeret død faldt gradvist, når det blev konstateret efter 60, 90 og 120 dages opfølgning (henholdsvis 54.24 %, 44.33 % og 30.26 %) og var endnu lavere (26.61 %), når den blev forlænget til slutningen af ​​opfølgningen.

Dette er vist i figur 3:

Så sagsoptællingsvinduet ser ud til at være dag 10 til dag 210. Hvad der sker uden for vinduet vides ikke. Hvis der registreres dårlige resultater selv med tilfældetællende vinduesbias, må virkeligheden være endnu værre.

Vi har gennemgået et udvalg af observationsstudier. I best-case-eksemplet viser dataene i disse ingen væsentlig fordel for at blive vaccineret, og i worst-case scenariet er dødsfaldene større i den vaccinerede gruppe.

Der har også været en række kontrafaktiske undersøgelser, hvor dødeligheden i pandemiperioden sammenlignes med forventet dødelighed. 

første af disse af Watson et al. anslået, at 14.4 millioner dødsfald fra Covid-19 var blevet afværget i det første år af vaccinationen i 185 lande, hvilket steg til næsten 20 millioner, når man brugte overskydende dødsfald som målestok.

Det er ekstraordinære figurer, som har haft en ekstraordinær indvirkning på den offentlige fantasi og ofte refereres til i medierne. De er blevet opdateret i en anmeldelse af Ioannidis et al. Ikke overraskende, i betragtning af den aftagende effekt af Covid-19-vaccination, når disse forfattere frem til mere konservative tal, med over 2.5 millioner reddede liv.

Men begge undersøgelser blot antage de vaccineeffektivitetsrater, de indgår i deres beregninger, med Ioannidis et al. forudsat VE på 75 % før Omicron og 50 % i Omicron-perioden. Disse er formentlig baseret på VE fundet i de kliniske forsøg for symptomatisk infektioner, men et empirisk grundlag for estimaterne vedr dødelighed afværget er ikke indlysende.

Modellering er ikke bevis og optræder ikke i hierarkiske pyramider af evidensbaseret medicin (EBM). Hvis du antager, at din behandling er effektiv, og derefter beregner dens effekt på en given befolkning, vil du uundgåeligt opdage - din behandling er effektiv! Hypotesen er ikke falsificerbar, og ræsonnementet er cirkulært.

Den formodede ekstreme trussel fra Covid-19-pandemien, som panikerede regeringer i nødforanstaltninger, blev i høj grad skabt af modellering, som antog, at ekstremt høje niveauer af dødsfald ville forekomme uden nye modforanstaltninger. Pandemania fulgte og bør aldrig gentages. Retrospektivt forsøger de ortodokse nu at vise, at fordi disse fiktive niveauer af dødelighed ikke opstod, var det på grund af modforanstaltningerne.

Tre mulige scenarier for dødelighed på mellemlang sigt fremgår af disse undersøgelser:

1. VE = 50-70 %
2. VE = 0 %
3. VE er negativ

Empirisk bevis for det første scenarie mangler. De andre scenarier er uacceptable. Scenarie 2 er uacceptabelt, fordi vi ikke kan administrere behandlinger til mennesker, hvis der ikke er nogen fordel, og de kan blive udsat for bivirkninger, og de negative virkninger af Covid-19-vaccinerne er usædvanligt høje, da Fraiman et al. har vist. 

De negative virkninger af lockdowns fortsætter også med at akkumulere, især på de unges mentale sundhed og uddannelsesniveau. Ifølge Ferwana og Varshney:

Resultater viser, at lockdown har øget brugen af ​​mentale sundhedsfaciliteter markant og årsagsmæssigt i regioner med lockdowns sammenlignet med regioner uden sådanne lockdowns. Især er ressourceforbruget steget med 18 % i regioner med en lockdown sammenlignet med 1 % tilbagegang i regioner uden en lockdown. Også kvindelige befolkninger har været udsat for en større lockdown-effekt på deres mentale sundhed. Diagnose af panikforstyrrelser og reaktion på alvorlig stress øget markant ved nedlukningen. Mental sundhed var mere følsom over for lockdowns end over for tilstedeværelsen af ​​selve pandemien.

Pandemistrategien var det største folkesundhedseksperiment i historien. Som formand for en human forskningsetisk komité ville jeg stemme imod ethvert forslag, hvor nettoudbyttet sandsynligvis ville være enten nul eller værre. Fordelene skal beviseligt overstige risici.

I min hjemby Melbourne, Victoria, var hele befolkningen begrænset til hjemmefængsling i 262 dage i alt. Alvorlige vaccinationsmandater blev derefter pålagt alle "nødvendige arbejdere" (og næsten alle arbejdere viste sig at være nødvendige), og de uvaccinerede blev låst ude af offentlige steder og betragtet som en sundhedsfare. Ligesom andre ø-nationer klarede Australien sig ganske godt i den periode, hvor det lukkede grænserne, men den store strategi virkede ikke - efter den midlertidige NPI-periode forhindrede ankomsten af ​​vaccination ikke overdødelighed, som den skulle:

Et væsentligt princip bør være, at jo mere alvorlige krænkelser af den individuelle frihed som følge af folkesundhedsforanstaltninger er, jo flere beviser for deres effektivitet er der behov for. 

Regeringer bør ikke være i stand til at trampe på individuelle friheder, fordi de tror, ​​at deres indgreb måske arbejde i teorien, og derefter retrospektivt retfærdiggøre dem med statistisk magi.