En nylig kritik fremsætter en række påstande vedrørende min artikelDette svar omhandler de væsentlige punkter direkte og fokuserer udelukkende på beviserne.
Når man evaluerer nye interventioner for raske nyfødte, er det ikke valgfrit at fremlægge den fulde sikkerhedsjournal – inklusive alle dødsfald –; det er en grundlæggende forpligtelse. Dette er altid sandt, men i tilfældet med Mercks clesrovimab var det særligt kritisk: FDA undlod at præsentere produktet for sit rådgivende udvalg med den begrundelse, at det "ikke var det første i sin klasse".
Dette efterlod ACIP som kun et offentligt forum, der havde til opgave at gennemgå produktet. I stedet for to uafhængige tilsynslag var der kun ét. Under sådanne omstændigheder betød tilbageholdelse eller nedtoning af dødsfald, at ACIP – den eneste sikkerhedsforanstaltning – ikke fik det fulde billede, der var nødvendigt for at beskytte spædbørn og familier.
Før vi går over til de væsentlige spørgsmål, er to præciseringer på sin plads:
En stor del af kritikken er dedikeret til personlige ad hominem bemærkninger. En sådan retorik respekterer ikke principperne for videnskabelig debat og er i modstrid med, hvad videnskab bør repræsentere. Jeg vil derfor ikke behandle disse angreb yderligere.
Nogle af de første påstande i kritikken vedrører faktisk en artikel af Dr. Maryanne Demasi, som jeg citerede. Da jeg inkluderede dem, vil jeg kort uddybe dem:
- "CDC opdelte aldersgrupperne (0-37 dage vs. 38 dage-8 måneder) af solide epidemiologiske årsager, ikke for at skjule et signal."
Min artikel fremhævede, at opdelingen udeblevede statistisk signifikans. En samlet beregning viser en næsten firedobbelt stigning i risikoen for anfald, et signal, der aldrig blev præsenteret for ACIP. Opdelingen blev ikke forklaret under mødet, og den fandt sted præcis på det tidspunkt, hvor rutinevaccinationer begynder. Selv hvis yderligere vacciner er en konfunderende faktor, fritager det ikke CDC for dens forpligtelse til at præsentere den kombinerede analyse. Et rådgivende udvalg fortjener at se både de stratificerede og de samlede resultater.
- "Det er ikke epidemiologisk validt at slå de to aldersgrupper sammen."
Jeg skrev eksplicit, at problemet ligger i kun at præsentere en enkelt stratificeret analyse, der fjernede signalet. God lægemiddelovervågningspraksis kræver følsomhedsanalyser, herunder pooled vinduer og alternative modeller. En pooled analyse er standard i post-marketing overvågning, og CDC burde også have vist det.
Ud over den faktuelle uenighed demonstrerer dette argument en metodologisk fejlslutning: det påberåber sig selektivt epidemiologisk stringens. Kritikeren afviser samlet sikkerhedsanalyse som "upassende", mens han ignorerer, at pooling er præcis standardpraksis for sjældne bivirkninger. Denne selektive anvendelse af stringens er i sig selv uvidenskabelig. Den samme inkonsekvens ses i behandlingen af konfidensintervaller: brede intervaller gør ikke resultater meningsløse; de betyder, at store risici ikke kan udelukkes, hvilket netop er grunden til, at gennemsigtighed er påkrævet.
Med hensyn til min egen kritik er de relevante påstande følgende:
Påstand 1: “Clesrovimab og nirsevimab er fundamentalt forskellige, ikke 'næsten identiske'.”
Kritikeren hævder, at Mercks clesrovimab er "fundamentalt forskellig" fra Sanofis nirsevimab, og at sikkerhedsresultater fra det ene derfor ikke kan ekstrapoleres til det andet. Alligevel modsiger FDA selv denne påstand: i sin officielle godkendelsesdokumenter, bemærkede agenturet eksplicit, at clesrovimab var "ikke henvist til et rådgivende udvalg fra FDA, fordi dette lægemiddel ikke er det første i sin klasse." Med andre ord betragtede FDA clesrovimab som en del af den samme klasse af monoklonale antistoffer med forlænget halveringstid som nirsevimab og frafaldt derfor en separat rådgivende komitégennemgang.
Hvis produkterne virkelig var "fundamentalt forskellige", dikterer logikken, at FDA ville have indkaldt en uafhængig gennemgang af clesrovimabs sikkerhed og effekt. Det faktum, at de ikke gjorde det, beviser det modsatte: Fra et regulatorisk synspunkt behandles de to produkter som stort set identiske. Regulatorer kan ikke have begge dele – ved at hævde en fundamental forskel for at afbøje kritik, mens de retfærdiggør manglen på tilsyn på baggrund af lighed.
Dette er misvisende. FDA's anmeldere beskrev selv ubalancen i dødelighed som "uventet" og "overraskende". Spørgsmålet er ikke, om en anmelder skrev "ikke relateret", men om ACIP og offentligheden fik vist det fulde billede. I MELODY-studiet (nirsevimab):
Dag 440 falder inden for det overordnede protokoldefinerede opfølgningsvindue på 511 dage.
Studiets protokol bemærker eksplicit (s. 5): "Den endelige analyse til opfølgning af sikkerheden vil blive udført, når alle forsøgspersoner har gennemført studiets sidste besøg (dvs. dag 511)." Klassificeringen som "uden for vinduet" gælder kun for den snævrere statistiske analyseramme på 360 dage, ikke for den officielle opfølgningsvarighed. I enhver diskussion af den samlede dødelighedsbalance – og især i forbindelse med gennemsigtighed over for et rådgivende udvalg – er der en forpligtelse til at præsentere alle hændelser, der fandt sted mellem dag 361 og 511, i stedet for at begrænse billedet til de første 360 dage alene.
I CLEVER-studiet (clesrovimab):
protokol specificerede, at nogle deltagere blev fulgt i 365 dage, andre i 515 dage. Et dødsfald på dag 487 var rapporteret (slide 11) kun som: "Én dødsfald forekom i clesrovimab-gruppen på dag 487 efter studiets afbrydelse (studiet blev afbrudt på lægens anbefaling)." Ud over den halve sætning blev der ikke givet nogen information. Hvorfor afbrød lægen deltagelsen – skyldtes det en alvorlig bivirkning? Hvad var spædbarnets tilstand mellem afbrydelsen og dødsfaldet? Var dette et yderligere, ottende dødsfald, eller et af de syv, der allerede var talt op? Selv dette grundlæggende punkt er uklart.
Men problemet er ikke begrænset til disse to fodnotetilfælde. Et tilbagevendende mønster er synligt på tværs af begge produkter: for eksempel dødsfald tilskrevet vuggedød eller to dødsfald som følge af gastroenteritis i Nirsevimab-gruppen. MELODY-prøve – en forsvindende sjælden dødsårsag hos raske spædbørn i højindkomstlande. Uden detaljerede tidslinjer eller omstændigheder i sagerne er det umuligt at bedømme, om disse faktisk var tilfældige sammentræf, som hævdet, eller om de afspejler et sikkerhedssignal.
Internationale standarder (ICH E3, afsnit 12.3.2) kræver fuldstændige beskrivelser af alle dødsfald og andre alvorlige bivirkninger. Disse beskrivelser skal indeholde en detaljeret beskrivelse af det kliniske forløb, den nøjagtige timing, laboratorieresultater, behandlinger og både investigatorens og sponsorens vurderinger af årsagssammenhæng. Dette krav er ikke teknisk – det er vigtigt for at give rådgivende udvalg, uafhængige tilsynsmyndigheder og offentligheden mulighed for at afgøre, om uventede dødsfald danner et mønster. En halv sætning eller en fodnotetabel opfylder ikke denne standard.
Desuden burde en fuldstændig og gennemsigtig briefing til ACIP ikke blot have inkluderet rå dødstal pr. forsøgsgruppe, men også en struktureret tabel med dødsårsag, tidspunkt og gruppetildeling for hver sag. Dette detaljeringsniveau er afgørende i henhold til flere metodologiske og lovgivningsmæssige standarder. CONSORT Harms 2022 forlængelse understreger fuldstændig, forudbestemt rapportering af skader i randomiserede forsøg. ICH E9(R1)-retningslinje understreger en klar definition af estimater og gennemsigtige analyser, der muliggør uafhængig kontrol. Sammen gør disse standarder det klart, at selektiv udeladelse eller minimal tabulering af dødsfald ikke opfylder internationalt accepterede krav.
Desuden offentliggjorde FDA en integreret gennemgang af nirsevimab, men den gav ikke fuldstændige beskrivelser eller tidslinjer for hvert dødsfald. For clesrovimab er situationen endnu værre: produktet blev aldrig forelagt et rådgivende udvalg fra FDA, da det var blevet klassificeret som "ikke det første i sin klasse".
Med andre ord fandt der ingen gennemsigtig offentlig gennemgang af sikkerhedsdata sted – netop i et program, hvor forsøgsgrupperne viste flere dødsfald sammenlignet med kontrolgrupperne. Uden en sådan offentlig gennemgang og uden fuld offentliggørelse af data til ACIP kan hverken eksperter eller offentligheden nøjagtigt vurdere risiko-fordel-balancen.
Hvis kritikeren besidder yderligere data, især vedrørende de to dødsfald, der er nævnt i fodnoten, ville det i sig selv udgøre et brud på gennemsigtigheden at holde dem tilbage fra ACIP og offentligheden.
Selv ud over disse manglende gennemsigtighed hviler argumentationen for at nedtone de rapporterede dødsfald på metodologiske fejl. At afvise dødsfald i forsøg, fordi de opstod af "forskellige årsager" (SIDS, gastroenteritis, underernæring), ignorerer kerneprincippet om lægemiddelovervågning: mønstre kan opstå uden en enkelt præcis mekanisme. Konsistens, timing og ubalance på tværs af forsøgsgrupper er tilstrækkeligt til at berettige yderligere undersøgelse. Historien giver klar præcedens, som med tobak og lungekræft, hvor årsagssammenhæng blev anerkendt længe før en præcis mekanisme var kendt.
Ligeledes illustrerer afhængigheden af FDA-anmelderes individuelle "ikke-relaterede" vurderinger en appel-til-autoritet-fejlslutning. Individuelle case-gennemgange opererer på kontrafaktiske niveauer for enkeltpatienter, mens ubalance i dødelighed er et signal på populationsniveau. At forveksle disse niveauer er en kategorisk fejl, der tilslører det egentlige spørgsmål: om forsøgsarme systematisk varierede i dødsrater.
Påstand 3: "Du ignorerer data fra den virkelige verden, der viser 30-50% reduktion i hospitalsindlæggelser og 80% effektivitet i Canada."
For det første, når man evaluerer "effektivitet i den virkelige verden", er det kritiske endepunkt dødelighed. Indlæggelser kan falde, men det, der i sidste ende betyder noget, er, om interventionen redder liv eller omvendt introducerer nye dødsrisici. FDA selv erkendte "en uventet ubalance" i dødeligheden i de afgørende forsøg.
Dette skal vurderes i forhold til den virkelige verden: i højindkomstlande er RSV-relaterede spædbørnsdødsfald allerede yderst sjældne. I USA er en landsdækkende studere Ud af over 80 millioner levendefødte (1999-2018) dokumenterede man i gennemsnit kun 28 spædbørnsdødsfald om året på grund af RSV (6.9 pr. 1,000,000 levendefødte). Når sygdommen forårsager så få dødsfald hos raske, fødte spædbørn, vækker selv en lille numerisk overskud af dødsfald i forsøgsgrupperne et rødt flag. Risiko-fordel-analysen kan ikke ignorere, at det er meningsløst at forhindre hospitalsindlæggelser hos et stort antal spædbørn, hvis det forebyggende produkt i sig selv bærer et dødelighedssignal, der kan opveje sygdommens egen dødelighed. Gennemsigtighed kræver derfor fuld offentliggørelse af casebeskrivelser, timing og stratificering i overensstemmelse med ICH E3-standarder.
Hvad angår de "virkelige effektivitetsstudier" som kritikeren citerer: CDC's MMWR-rapport er en økologisk analyse med store begrænsninger – ingen dækningsdata på individniveau, unormal sæsonudsving efter Covid, regional variation i produkttilgængelighed (f.eks. Houston), mulig undervurdering og kun foreløbige resultater frem til februar 2025. Som rapporten selv angiver: "Dækningsdata ... er endnu ikke tilgængelige på individniveau ... cirkulationsmønstre efter COVID-19 kan komplicere sammenligninger ... og dette er foreløbige resultater, begrænset til data tilgængelige frem til februar 2025."
Med andre ord advarer selv CDC om, at disse fald i hospitalsindlæggelser ikke kan fortolkes som definitivt bevis for effektivitet i den virkelige verden, og bestemt ikke som en erstatning for transparente dødelighedsdata.
Det angivelige canadiske tal på "80% effektivitet" står på endnu svagere fodfæste. Her citerer kritikeren slet ikke en videnskabelig publikation, men en populær medieartikel fra canadisk presse, som igen vagt henviste til "foreløbige resultater af en undersøgelse" uden at give noget link eller tilgængelig rapport. Med andre ord afviste kritikeren vores afhængighed af lovgivningsmæssige dokumenter og forsøgsprotokoller, mens den støttede sig til journalistisk rapportering uden videnskabelig verifikation. Sådanne mediebaserede påstande kan ikke erstatte transparente, fagfællebedømte sikkerheds- og effektdata.
Dette er et skoleeksempel på selektiv stringens: at kræve den højeste bevisstandard for sikkerhedssignaler, mens man accepterer den laveste standard for positive effektpåstande. En sådan asymmetri undergraver den videnskabelige integritet.
Samlet set afspejler kritikken systematiske ræsonnementsfejl. Den afviser samlede sikkerhedsanalyser som "upassende", mens den ukritisk omfavner svage observationsrapporter, en selektiv stringens, der forvrænger den videnskabelige balance. Den behandler FDA's anmeldernotater som bevis på sikkerhed, på trods af at agenturet selv anerkender en "overraskende ubalance i dødeligheden" og aldrig har nedsat et rådgivende udvalg for clesrovimab.
Den giver et forkert billede af statistikker ved at kalde brede konfidensintervaller "meningsløse", når de i virkeligheden fremhæver usikkerhed og muligheden for klinisk signifikant skade. Den fremstiller forskellige dødsårsager som bevis mod et sikkerhedssignal og ignorerer, at lægemiddelovervågning ofte opdager mønstre på tværs af forskellige udfald. Og måske mest bekymrende er det, at den bruger betegnelsen "misinformation" som våben for at delegitimere metodologisk kritik i stedet for at adressere den med data.
Kort sagt handler det ikke om enkeltpersoner eller personlige debatter, men om at beskytte spædbørn. Når der opstår en ubalance i dødeligheden i forsøg med produkter beregnet til raske nyfødte, skal gennemsigtighed være altafgørende. Rådgivende udvalg og offentligheden fortjener fuld offentlighed over dataene – fortællinger, tidslinjer og analyser – ikke selektive eller vildledende præsentationer, der tilslører kritiske sikkerhedssignaler. Tilbageholdelse af kritiske oplysninger og vildledning af ACIP underminerer selve rådgivningsprocessen og fratager offentligheden sikkerheden for, at spædbørns sikkerhed er strengt beskyttet.
-
Yaffa Shir-Raz, PhD, er forsker i risikokommunikation og underviser ved University of Haifa og Reichman University. Hendes forskningsområde fokuserer på sundhed og risikokommunikation, herunder Emerging Infectious Disease (EID) kommunikation, såsom H1N1 og COVID-19 udbruddene. Hun undersøger den praksis, der anvendes af medicinalindustrien og af sundhedsmyndigheder og -organisationer til at fremme sundhedsspørgsmål og mærke medicinske behandlinger, samt censurpraksis, der bruges af virksomheder og af sundhedsorganisationer til at undertrykke afvigende stemmer i den videnskabelige diskurs. Hun er også sundhedsjournalist og redaktør af det israelske Real-Time Magazine og medlem af PECCs generalforsamling.
Vis alle indlæg
