I mit epidemiologiske kursusarbejde for mange år siden lærte jeg, at koppevaccinen havde udryddet den frygtelige sygdom. Det var almen viden, så jeg satte ikke spørgsmålstegn ved påstanden.
De fortalte mig ikke om gunstige tidstendenser i det naturlige forløb af andre infektionssygdomme, som der ikke fandtes nogen vaccine mod, ej heller om sammenhængen mellem disse tendenser og forbedrede levevilkår, sanitet, personlig hygiejne og ernæring. Den uforklarlige overgang fra den alvorlige form for kopper (variola major) til den milde form (variola minor) i den vestlige verden blev ikke nævnt. Al æren blev givet til koppevaccinen.
Der blev selvfølgelig aldrig udført et randomiseret forsøg med den vaccine. Der var dog et naturligt eksperiment i Jugoslavien i 1972 - et kortvarigt udbrud af kopper med i alt 175 smittede personer og 35 dødsfald. Udover en vaccinationskampagne er der interessante paralleller til Covid-historien, så det er værd at genoverveje dette udbrud.
Mine primære kilder var et dokument udgivet af WHO i november 1972 og en papir udgivet 50 år senere. En anden nyligt papir gav også en historisk gennemgang af befolkningen i Kosovo, hvor næsten tre fjerdedele af tilfældene er forekommet. Som forventet tilskriver alle tre artikler og andre afslutningen på koppeudbruddet i Jugoslavien til den folkesundhedsmæssige indsats, som omfattede kontaktopsporing, karantæner, nedlukninger og massevaccination. Var det virkelig tilfældet?
Udbruddets forløb
Epidemigrafen (nedenfor) er taget fra WHO-dokumentet. Jeg tilføjede den blå kurve. Indekstilfældet, en landsbyboer fra Kosovo, blev identificeret i februar og blev sandsynligvis smittet under en rejse til Mekka. Han blev angiveligt vaccineret i sin ungdom og modtog den obligatoriske vaccine mod kopper før sin rejse "uden kontrol af vaccinationssucces".
WHO-dokumentet refererer til "tre generationer" af udbruddet baseret på formodede smittekæder, eller hvad de forestillede sig som tre bølger: to små og en stor imellem. Faktisk observerer vi en klassisk, enkelt epidemikurve, der toppede den 23. marts. (Hvis man tager højde for en vis tilfældighed i datoen for nogle få tilfælde, burde det fjerne enhver tvivl om den underliggende klokkeformede fordeling.)
Tidslinjen for udbruddet og folkesundhedsindsatsen er opsummeret i tabellen. Der gik omkring fire uger mellem opdagelsen af de første tilfælde og de sidste tilfælde.
Ud af 175 tilfælde var 124 (71%) bosiddende i Kosovo. De er fremhævet i grafen nedenfor. Bølgemønsteret er tydeligt både i og uden for Kosovo.
Inkubationstiden for kopper var mindst en uge lang og kan have været så lang som to uger. Her er, hvad WHO-dokumentet angiver om emnet, baseret på den formodede dato for kontakt med en smittet person.
"For 88 % af patienterne varierede inkubationsperioden fra 9 til 13 dage. Disse observationer er i overensstemmelse med dem, der er beskrevet i litteraturen." Ved at flytte grafen over tilfælde (vist efter dato for symptomdebut) til venstre med 9 dage får vi en omtrentlig graf efter smittedatoPilene angiver tre milepæle.
Grafen viser, at antallet af infektioner toppede og faldt før nogen form for folkesundhedsindgriben..
Bemærk, at en forskydning af den symptombaserede graf på 9 dage er konservativ. Den gennemsnitlige inkubationsperiode i udbruddet var 11 dage, hvilket placerer 16. marts - datoen for de første interventioner - et godt stykke inden for halen af den infektionsbaserede bølge. Desuden har ingen intervention en øjeblikkelig effekt på risikoen for infektion.
Kort sagt var det en selvbegrænsende epidemibølge, primært koncentreret i Kosovos befolkning, hvis unikke karakteristika vil blive beskrevet senere. Den panikudløste officielle reaktion tilføjede højst sandsynligt næsten ingenting og forårsagede følgeskader.
Folkesundhedsresponsen
En række citater fra forskellige publikationer skulle give et indtryk af de foranstaltninger, der blev truffet i Jugoslavien:
"På 16th marts, da en virologisk undersøgelse bekræftede diagnosen kopper, blev der erklæret undtagelsestilstand.
"Foranstaltningerne omfattede blokering af landsbyer og kvarterer, vejspærringer, forbud mod offentlige møder, lukning af grænser og forbud mod ikke-essentielle rejser."
"Den primære form for isolering af kontakter i Kosovo var at sætte landsbyer i karantæne, hvor ingen måtte forlade eller komme ind uden særlig tilladelse."
"Alle afdelinger og senge på Djakovica byhospital blev stillet til rådighed for kampen mod koppeepidemien. Behandling af andre medicinske tilstande blev praktisk talt suspenderet."
"Under epidemien greb Kosovos politi ind 718 gange for overtrædelse af forsamlingsforbuddet, 166 gange for at spore kontakter og tvangsmæssigt bragte 14 potentielt smittede personer i karantæne. Politiet overvågede også vaccinationsprocessen."
"Vaccinationen af befolkningen i de første hotspots i Kosovo begyndte den 16.th marts og blev efterfølgende udvidet i koncentriske cirkler…”
"Inden den 29. marts var i alt 400,000 mennesker, eller en tredjedel af Kosovos befolkning, vaccineret."
"Friheden til at vælge ikke at blive vaccineret eksisterede ikke i Jugoslavien i 1972."
"Den 24. marts afholdt den jugoslaviske regering et ekstraordinært møde for at drøfte koppeepidemien. Borgerne blev opfordret til ikke at forlade deres bopæl, medmindre det var absolut nødvendigt..."
"Den 26. marts forseglede Bulgarien sin grænse til Jugoslavien, og Ungarn begrænsede adgangen for jugoslaver, der havde et vaccinationscertifikat."
"I slutningen af marts besluttede den jugoslaviske epidemiologiske kommission, at hele den jugoslaviske befolkning, eller 18 millioner mennesker, skulle vaccineres."
Lyder det godt?
Om udbruddets begrænsede karakter
For at forstå, hvorfor epidemien sluttede uden eksterne indgreb, bør vi genoverveje konceptet om flokimmunitet.
Kopper ophørte med at være en trussel mod folkesundheden i det forrige århundrede, delvist fordi livskvaliteten forbedredes mange steder. Levevilkår, sanitet, hygiejne og ernæring var drastisk bedre i det 20. århundrede end før. Koppevirussen havde brug for en meget sårbar vært, ikke blot en vært, og den befolknings tilstand, den stødte på, havde ændret sig. Tilsyneladende er flokimmunitetsniveauet, hvor en epidemi forhindres eller topper, et bredere begreb end snævert defineret. Det er ikke blot immunitet fra tidligere infektion eller vaccination. Ingen af delene spillede en væsentlig rolle ved udbruddet.
Befolkningen i Jugoslavien var langt fra beskyttet af tidligere koppevaccination, hvis overhovedet. De mest optimistiske estimater for dækningen var et godt stykke under 50%. Desuden vil vi senere se, at tidligere vaccination i barndommen ikke var forbundet med en reduceret risiko for infektion i den voksne befolkning. Ligeledes blev det sidste tilfælde af kopper rapporteret 40 år tidligere.
Bølgen toppede hurtigt, fordi der har været en høj grad af flokimmunitet til stede—uden forudgående infektion eller beskyttelse ved vaccinationDen var dog lavere i Kosovo.
Den etniske sammensætning og den socioøkonomiske status i Kosovo-provinsen (en befolkning på 1.1 million) adskilte sig markant fra andre steder i Jugoslavien. Størstedelen var etnisk albanske og overvejende muslimer. Mange mennesker levede stadig under dårlige forhold, hvilket f.eks. afspejles i en højere forekomst af infektions- og fordøjelsessygdomme end andre steder i Jugoslavien. Ligeledes var spædbørnsdødeligheden stadig høj sammenlignet med resten af Jugoslavien.
Her er beskrivelser af de sociale forhold, taget fra flere kilder:
"Kosovo var den fattigste og mindst udviklede region i Jugoslavien ... Ud over kronisk lav adgang til rent vand og mangel på tilstrækkelige kloaksystemer kom en høj befolkningstæthed og en høj arbejdsløshed."
"Befolkningen bestod af store, udvidede familier ... Det gennemsnitlige antal husstandsmedlemmer i Kosovo var langt højere end i andre dele af Jugoslavien ... Der var den skik, at alle spiste og drak af den samme ret og sov sammen i den samme seng."
"De albanske familier i Kosovo, hvor nogen blev syg med variola [kopper], var normalt fattige og levede under dårlige boligforhold. Forældrene i disse familier havde normalt mere end fire børn, og alle husstandsmedlemmer delte de samme spise- og drikkekar og den samme soveplads ... Lægerne, der blev sendt til Djakovica under epidemien, observerede et ret lavt niveau af sundheds- og hygiejnebevidsthed i den generelle befolkning."
Et klart billede fremgår af disse citater. Det var en befolkning, hvis levestandard lignede den 19.th århundrede i nogle henseender.
Selv i Kosovo var niveauet af flokimmunitet – i bredere forstand – tilstrækkeligt til at afslutte udbruddet så hurtigt. Hverken tidligere infektioner (< 100) eller tidligere vaccination (lav rate, kortvarig beskyttelse, hvis nogen) eller folkesundhedsinterventioner (sene) kunne have forklaret, hvorfor bølgen toppede inden for et par uger med omkring 20 infektioner om dagen. Andre steder toppede bølgen omtrent samtidig med kun få infektioner om dagen. Derfor var det usandsynligt, at nye udbrud ville forekomme. Og hvis de gjorde det, ville de sandsynligvis have været tilsvarende små. Kopper var ikke en folkesundhedstrussel i Jugoslavien i 1972. Det var en offentlig skræk.
Koppevaccinen
Et spørgsmål af åbenlys relevans er effektiviteten af koppevaccinen. Forfatterne af WHO-dokumentet præsenterede følgende data om vaccinationsstatus for tilfældene (transskriberet fra den oprindelige tabel).
Når man læser rapporten, er der ingen tvivl om, at forfatterne forbinder infektionen med manglende vaccination. Dette er dog et case-only-studie. Der er ingen kontrolpersoner. For at estimere odds ratio, et mål for sammenhængen mellem vaccinationsstatus og infektionsstatus, har vi brug for den samme type data om kontrolpersoner eller blot data fra den respektive population. For eksempel var oddsene for at være blevet vaccineret i tilfælde over 20 år 91:21. Hvad var oddsene for at være blevet vaccineret i den aldersgruppe? Hvis tidligere vaccination var effektiv, burde sidstnævnte odds have været højere (odds ratio < 1).
Vaccinationsstatussen for befolkningen i Jugoslavien var usikker, men selv det mest optimistiske estimat er ikke mere end 80% af voksne. For eksempel:
"I nogle områder var dækningen af befolkningen med koppevaccination betydeligt lavere end det lovpligtigt anbefalede minimum på 80 %, med betydelige variationer i dækningen mellem visse dele af Jugoslavien. Skøn viste, at 25 % af befolkningen var vaccineret..."
Én kilde forklarer omstændighederne:
"Kopper blev udryddet i Jugoslavien i 1930, tidligere end i USA. Derefter blev jugoslaviske børn vaccineret mod virussen i en alder af 18 måneder, 7 år og 14 år. En del af den mandlige befolkning blev vaccineret under militærtjenesten, som var obligatorisk for mænd i alderen 18 til 27 år. Medicinsk personale skulle vaccineres ofte, hvilket ikke altid var tilfældet. Andre fejl i sundhedssystemet kom også frem i lyset, herunder modstand mod vaccinationsforanstaltninger og påstande om, at falske vaccinationskort og fritagelsescertifikater var i omløb."
Ud fra en naiv antagelse om 80 % dækning var oddsene for at være blevet vaccineret i den voksne befolkning omtrent de samme som oddsene i voksne tilfælde. Der er ingen tegn på nogen resterende effektivitet på udbruddets tidspunkt.
Under alle omstændigheder blev det antaget, at revaccination ville være effektiv på kort sigt. Hvor effektiv var tidligere vaccination hos små børn, en indikator for kortsigtet beskyttelse på udbruddets tidspunkt?
Baseret på deres "kun-tilfælde"-data mente forfatterne af WHO-dokumentet, at det måtte have været effektivt. De skrev:
"Alle tilfælde blandt dem under et år var blandt de uvaccinerede [12 spædbørn]. I aldersgruppen 1-6, den aldersgruppe hvor de fleste børn bør beskyttes af primærvaccination, var kun én ud af de 15 patienter blevet vaccineret."
Ingen af kilderne fortæller os, hvor mange der var fra Kosovo, men vi finder følgende sætning:
"I Kosovo var 30 patienter i alderen 1-7 år, hvorimod uden for Kosovo kun én patient var under 8 år."
Hvis det er tilfældet, var alle spædbørn (<1 år) fra Kosovo, og mindst 14 børn (ud af 15) mellem 1 og 6 år var fra Kosovo. Vi kan derfor konkludere, at hypotetiske kontrolpersoner burde stamme fra Kosovo. Hvad var oddsene for at være blevet vaccineret i Kosovo op til 6-årsalderen?
Som tidligere nævnt var Kosovos befolkning overvejende muslimsk, og de nægtede ofte at blive vaccineret af religiøse årsager. Med manglen på viden (eller omhu) om grundlæggende hygiejne og en fjern sygdom, de aldrig havde stødt på, er det sandsynligt, at oddsene for at finde et vaccineret spædbarn eller barn blandt hypotetiske kontrolpersoner fra Kosovo var omkring nul.
Kort sagt kan implikationen af, at manglende vaccination har bidraget til risikoen for infektion i denne aldersgruppe, ikke udledes af dataene. Det svarer til at udlede, at rygning [ikke-vaccination] har forklaret lungekræft [kopper] ud fra en undersøgelse af en population, hvor alle ryger [alle er uvaccinerede].
Vi har allerede set ineffektiviteten af en tidligere vaccination i den voksne befolkning i Jugoslavien. I de resterende aldersgrupper er en betydelig andel af tilfældene blevet vaccineret, hvilket antyder, at en ukendt andel ikke boede i Kosovo. Her har vi en iboende forvirrende faktor: manglende vaccination var forbundet med at bo i Kosovo, hvor risikoen for infektion var højere til at begynde med. Det er umuligt at tilbyde nogen teoretisk beregning.
Jeg undrer mig over, hvorfor epidemiologer hos WHO eller i Jugoslavien ikke formåede at indhente de afgørende vaccinationsdata om kontrolpersoner fra hver aldersgruppe. Case-control-designet var relativt nyt i 1970'erne, men epidemiologer var bekendt med de berømte case-control-studier af rygning og lungekræft to årtier tidligere. Enten var de sikre på koppevaccinens effektivitet, eller også havde de mistanke om, at beregningen kunne give foruroligende resultater.
Sammenfattende indikerer vaccinationsdataene ineffektiviteten af vaccination år før udbruddet og kan ikke bruges til at udlede selv kortsigtet effektivitet.
Bivirkninger?
Én kilde fortæller os, at "De tilgængelige rapporter specificerer ikke hyppigheden af bivirkninger efter vaccination." Men de tilføjer: "Blandt de vaccinerede var der mange gravide kvinder, der blev vaccineret inden for de første 3 måneder af graviditeten, og de fleste af dem fik en abort [henvisningen er serbokroatisk]."
Hospitaler
Hospitaler er for de syge, men som enhver læge ved, er hospitaler også et farligt sted: medicinske fejl, unødvendige procedurer og nosokomielle infektioner – for blot at nævne almindelige risici. WHO-dokumentet indeholder en tabel, der viser antallet af infektioner, der forekom på hospitaler på forskellige steder.
De fleste infektioner uden for Kosovo (80%) skete på hospitalet. Hospitaler er faktisk et højrisikomiljø under en epidemi – for patienter, besøgende og personale.
En passende afslutning på dette stykke kan være et par opsummerende udsagn fra forskellige kilder (kursivering tilføjet).
"The effektiv styring af Jugoslaviens koppeepidemi har vakt stor interesse fra nutidige iagttagere af den nuværende COVID-19-pandemi.”
"Epidemien, som forårsagede 175 tilfælde og 35 dødsfald, var bragt under kontrol 6 uger efter den første diagnose af kopper.”
"Udbruddet var bragt under kontrol ved hjælp af massevaccination.”
"Det illustrerer også meget godt, hvordan selv det mest alarmerende udbrud kan være bragt hurtigt under kontrol af en effektiv folkesundhedsorganisation…”
Tilsyneladende kan nogle sind ikke acceptere ideen om, at epidemiske bølger slutter naturligt, og ingen mængde data kan bringe disse sind under kontrol.
-
Dr. Eyal Shahar er professor emeritus i folkesundhed i epidemiologi og biostatistik. Hans forskning fokuserer på epidemiologi og metodologi. I de senere år har Dr. Shahar også ydet betydelige bidrag til forskningsmetodologi, især inden for kausale diagrammer og skævheder.
Vis alle indlæg
