Vi nærmer os femårsdagen for det forsøg, der banede vejen for vaccination af milliarder af mennesker med et eksperimentelt produkt – Pfizer mRNA Covid-vaccinen (BNT162b2). Der findes ingen anden videnskabelig papir der påvirkede så mange inden for få måneder efter udgivelsen.
Var det et veltilrettelagt forsøg? mange henseender, det var det ikke. Men var det i det mindste troværdigt, hvad angår hovedresultaterne? Det er usikkert, og jeg er ikke alene i skeptikernes lejr. Gennem årene har jeg læst forskellige kritikpunkter, lige fra vidnesbyrd om dårlig opførsel til tvivlsomme slutninger.
For dem, der ikke er bekendt med designet, er her essensen. Omkring 40,000 personer blev randomiseret til at modtage to doser af Pfizer-vaccinen med 21 dages mellemrum eller to doser af placebo. Deskriptiv statistik viser velafbalancerede karakteristika i de to arme af studiet, med omkring 20,000 personer i hver. Deltagerne rapporterede symptomer mellem den første injektion og slutningen af opfølgningsperioden. Hvis de rapporterede mindst et af 10 Covid-lignende symptomer, blev der udført en PCR-test. Hvis testen var positiv, blev deltageren klassificeret som et Covid-tilfælde på datoen for det første rapporterede symptom.
Hovedresultaterne er vist nedenfor.
Kilde: del af figur 3 i artiklen
Bemærk, at vi får de korrekte resultater alene ud fra antallet af hændelser, fordi nævneren (risikotiden) var næsten identisk i de to arme. For eksempel (1–2/21)x100=90.5 %.
Mine to cents om resultaterne.
Jeg vil først fokusere på et snævert vindue – otte dage i opfølgningsperioden – kort efter den anden dosis. Jeg kalder den periode De otte dage med mirakler Fordi det, der skete dengang, var mirakuløst. Vaccinernes effektivitet er steget dramatisk på et øjeblik: fra 50 % til 90 %. Er det for godt til at være sandt?
Hvis vi accepterer, at Pfizer-vaccinen var yderst effektiv til at forebygge symptomatisk infektion, behøver vi ikke mere end en uges opfølgning efter dosis 2. Betyder det noget, om en risiko reduceres med 90 % eller 95 %? Ikke rigtigt. Selvfølgelig, hvis vi stoler på det estimat af 90 % effektivitet.
I de otte dage var der 19 flere tilfælde hos placebomodtagere end hos vaccinemodtagere. Alt, hvad der skal til for at ændre effektiviteten tilbage til 50 %, er at finde 10 flere tilfælde eller deromkring hos omkring 20,000 modtagere af den anden dosis. Har vi nogen plausibel grund til at antage, at tilfælde blev overset i vaccinearmen af forsøget (undertælling) i De otte dage med mirakler?
Det gør vi helt sikkert.
Fejlagtig tilskrivning af Covid-symptomer til bivirkninger
Som vi alle ved, var bivirkninger almindelige, og de var meget mere almindelige efter den anden dosis end efter den første. Tabellen nedenfor viser hyppigheden af tre symptomer, der også blev betragtet som Covid-symptomer i definitionen af et tilfælde.
Datakilde: Figur 2 i artiklen
Vi kan ikke lægge procentdelene sammen, da en deltager kan have rapporteret flere symptomer. Ikke desto mindre, med næsten 20,000 personer i vaccinearmen, svarer disse procenter til tusindvis af personer, hvis symptomer blev tilskrevet bivirkninger af den anden dosis ("reaktogenicitet"). For eksempel rapporterede over 2,000 vaccinemodtagere feber efter den anden dosis.
Blev Covid udelukket af en PCR-test i alle tilfælde?
Nej, det var det ikke.
Det er, hvad vi finder i protokollen (afsnit 8.13).
"I de 7 dage efter hver vaccination bør potentielle COVID-19-symptomer, der overlapper med specifikke hændelser (f.eks. feber, kulderystelser, nye eller øgede muskelsmerter, diarré, opkastning), ikke udløse et potentielt COVID-19-besøg, medmindre det kliniske billede efter undersøgerens vurdering er mere indikativt for en mulig COVID-19-sygdom end vaccinens reaktogenicitet." (min kursivering)"
Med andre ord overlades en PCR-test til undersøgerens skøn med en klar retningslinje: det antages a priori ikke at være Covid. Faktisk blev kun et par hundrede ud af tusindvis af deltagere, der rapporterede sådanne symptomer i de syv dage, testet og klassificeret som "mistanke om, men ubekræftet Covid". Alle andre blev ikke testet.
Hvordan ved vi, hvor mange der blev testet?
Der findes et FDA-briefingsdokument (møde i det rådgivende udvalg for vacciner og relaterede biologiske produkter, 10. december 2020), som indeholder følgende sætning:
"Mistankede [men ubekræftede] COVID-19-tilfælde, der opstod inden for 7 dage efter en vaccination, var 409 i vaccinegruppen vs. 287 i placebogruppen."" (min kursivering)"
Dette er antallet af tests efter både injektioner.
Er det sandsynligt eller usandsynligt, at denne praksis har overset 10 (eller 20 eller 30) Covid-tilfælde blandt tusinder, der blev anset for at have haft bivirkninger snarere end Covid under De otte dage med mirakler?
Hurtigere og hurtigere (effektivitet)
Faktisk tog det ikke otte dage at øge effektiviteten fra 50% til 90%. Miraklet skete over højst fem dage.
For det første er der en tastefejl i effektivitetstabellen, eller en mindre fejl. Det var en periode på syv dage, ikke otte.
Den sidste række viser, at den syvende dag blev inkluderet i beregningen af 95 % effektivitet (≥7), så den forrige række skal lyde: "Dosis 2 til 6 dage efter dosis 2.” Det er i alt syv dage, inklusive injektionsdagen.
For det andet er en vaccine ikke en aspirin mod hovedpine. Det tager tid at opbygge et immunrespons og derefter slå tilbage mod gerningsmanden. Hvor lang tid tager det? Jeg vil sige, at hvis jeg fik den anden dosis mandag middag (det fik jeg ikke), og det er midt i inkubationsperioden, forventer jeg ikke, at injektionen vil afbryde det første symptom, der ville ramme mig tirsdag aften. Det er for tidligt til, at vaccinen kan virke. Så vi bør trygt skære mindst to dage fra de syv dage.
Det giver fem dage til at øge effektiviteten fra 50% til 90%.
Kunne vaccinen have forhindret en infektion i de fem dage, udover at have afbrudt det første symptom efter en infektion? Inkubationsperioden er dog omkring fem dage, så der er ikke meget plads til at forhindre en symptomatisk infektion ved at forhindre en infektion. (Teoretisk set kunne begge mekanismer have virket i det næste interval, ≥7 dage, men vi får at vide, at effektiviteten var næsten maksimal på den sjette dag. Hvis vaccinen virkede, ville den have afbrudt symptomer, ikke forhindret infektioner.)
Skal vi kalde den periode Miraklernes dage or Usikkerhedens dage?
Og der var endnu et mirakel i retssagen…
Underrapportering af ikke-Covid-symptomer i vaccinearmen
Følgende er et uddrag fra FDA's briefingdokument (møde i den rådgivende komité for vacciner og relaterede biologiske produkter, 10. december 2020). Jeg citerede tidligere en sætning fra dette afsnit.
"Ud af i alt 3,410 tilfælde af mistænkt, men ubekræftet COVID-19 i den samlede studiepopulation forekom 1,594 i vaccinegruppen vs. 1816 i placebogruppen. Mistænkte COVID-19-tilfælde, der forekom inden for 7 dage efter en vaccination, var 409 i vaccinegruppen vs. 287 i placebogruppen. Det er muligt, at ubalancen i mistænkte COVID-19-tilfælde, der forekom i de 7 dage efter vaccination, repræsenterer vaccinereaktogenicitet med symptomer, der overlapper med COVID-19-symptomerne." (min kursivering)"
Denne tekst burde have været inkluderet i den offentliggjorte artikel eller i det supplerende bilag. I stedet blev den gemt i et 53-siders FDA-dokument.
Min tabel nedenfor transskriberer tallene fra teksten. Jeg har tilføjet antallet af rapporterede tilfælde af ikke-Covid-symptomer. uden for vinduet på en uge efter injektionSimpel subtraktion.
I den første uge efter en injektion var vaccinemodtagere mere tilbøjelige til at rapportere ikke-Covid-symptomer, fordi nogle bivirkninger ("reaktogenicitet") lignede Covid-symptomer (f.eks. feber). Vi har allerede diskuteret dette emne.
Men det foruroligende resultat viser sig uden for reaktogenicitetsvinduet. I det meste af opfølgningstiden, vaccinemodtagere var mindre tilbøjelige til at rapportere ikke-Covid-symptomer (risikoforhold på 0.77). Hvorfor? Hvorfor rapporterer deltagerne i de to grene af et velafbalanceret forsøg ikke-Covid-lignende, men Covid-lignende, symptomer i forskellig grad? Beskytter Pfizer-vaccinen mod symptomer, der ikke er forårsaget af virussen (“vaccineeffektivitet” på 23%)? Endnu et mirakel?
Uanset forklaringen kan intet forsikre os om, at bestemmelsen af endpoint blev udført ensartet for de to grene af forsøget. Og differentiel bestemmelse af resultatet er et stort rødt flag for ethvert forsøg.
Desuden, hvis ikke-Covid-symptomer blev underrapporteret af vaccinemodtagere sammenlignet med placebomodtagere, Covid-symptomer er også blevet underrapporteret på det tidspunkt. I et blindet forsøg har deltagerne ingen måde at gætte, hvad der har forårsaget deres symptomer: virussen eller noget andet. Vaccinemodtagere kunne ikke have "besluttet" at underrapportere kun en ondt i halsen, der var ikke Covid. Eller var det endnu et mirakel?
Implikationen er indlysende: Uanset vaccinens effekt var antallet af tilfælde undervurderet hos vaccinemodtagerne mellem 7 dage efter den første dosis og den anden dosis, og 7 eller flere dage efter den anden dosis. Desværre kan vi ikke sige, hvordan tallene fordeler sig mellem de to perioder. Vi kan heller ikke sige, om det rent faktisk var underrapportering, undertestning eller noget andet i datasporet.
Har forfatterne af FDA-dokumentet overset den trivielle beregning ovenfor? Det er usandsynligt. Så hvorfor forklarede de overrapportering i løbet af en uge efter injektion og forblev tavse om underrapportering under det meste af opfølgningen? Dit gæt er lige så godt som mit.
Hvor meget tro skal vi stadig have på den prøvelse?
Er det overraskende, at der ikke blev observeret noget mirakel i Israel, “Pfizer-laboratoriet”, kort efter retssagen?
Udgivet fra Medium
-
Dr. Eyal Shahar er professor emeritus i folkesundhed i epidemiologi og biostatistik. Hans forskning fokuserer på epidemiologi og metodologi. I de senere år har Dr. Shahar også ydet betydelige bidrag til forskningsmetodologi, især inden for kausale diagrammer og skævheder.
Vis alle indlæg
