I juni 2025 afholdt Det Rådgivende Udvalg for Vaccinationspraksis (ACIP) sit møde første møde under den nye ledelse udpeget af sundhedsminister Robert F. Kennedy, Jr. Offentlighedens forventning var klar: at dette nyudnævnte udvalg ville genoprette stringens, uafhængighed og kritisk undersøgelse af evidens, før det anbefalede rutinemæssig brug af nye farmaceutiske produkter.
Et af de vigtigste punkter på dagsordenen var, om Mercks nye monoklonale RSV-antistof, Clesrovimab, skulle anbefales til rutinemæssig brug hos raske nyfødte. Selvom det markedsføres som et nyt produkt, er det næsten identisk i struktur og funktion med Sanofi-AstraZenecas nirsevimab, godkendt i 2023.
Udvalget stemte i sidste ende 5 mod 2 for anbefalingen. Afstemningen fulgte efter en CDC-afstemning. præsentation, som fremstillede sikkerhedsdataene som betryggende, hvilket førte til, at de fleste medlemmer konkluderede, at der ikke var nogen udestående sikkerhedsproblemer.
Men var den beroligelse berettiget? Og hvad var den præcist baseret på?
Beslaglæggelsessignalet, og hvordan det blev præsenteret
Under ACIP-mødet i juni 2025 blev medlemmerne vist en sikkerhedsforanstaltning glide fra CDC's Vaccine Safety Datalink (VSD), med fokus på anfald efter administration af nirsevimab. Dataene blev opdelt i to aldersgrupper: spædbørn i alderen 0-37 dage og spædbørn i alderen 38 dage til under 8 måneder. Hver gruppe viste forhøjede risikoforhold for anfald (henholdsvis 3.50 og 4.38), men begge blev mærket som "ikke signifikante". Der blev ikke vist nogen samlet analyse.
Men som Dr. Maryanne Demasi senere rapporteretHvis de to grupper kombineres til én kohorte, får man et meget anderledes billede: en næsten firedobbelt stigning i risikoen for anfald (RR 3.93, 95 % CI 1.21-12.79, p=0.02), et resultat, der er statistisk signifikant. Dette konsoliderede signal blev aldrig præsenteret for udvalget.
Beslutningen om at stratificere ved 38 dage – præcis det tidspunkt i de amerikanske vaccinationsprogrammer, hvor rutinemæssige spædbørnsvaccinationer begynder – havde ingen klar biologisk begrundelse, og ved at sprede signalet på tværs af to mindre grupper, slettede det effektivt den statistiske signifikans.
Et andet designvalg forværrede problemet. CDC's analyse anvendte et selvkontrolleret risikointerval, hvor kun de første 7 dage blev betegnet som "risiko", og dag 8-21 blev behandlet som "kontrolperioden". Ethvert anfald, der forekom på dag 8 eller senere, blev således talt med i baggrundsraten, selvom en sådan timing plausibelt kunne afspejle en produktrelateret effekt. Standardpraksis for lægemiddelovervågning kræver testning af flere vinduer, ikke en enkelt snæver grænseværdi.
Disse analytiske beslutninger var vigtige. Afstemningen om at anbefale clesrovimab blev vedtaget med 5-2. Hvis medlemmerne havde fået vist den samlede risiko for anfald sammen med de vedvarende ubalancer i nervesystemet på forsøgsniveau, ville blot to stemmer have ændret resultatet.
Endelig, som Demasi understregede, er bekymringen ikke begrænset til ét mærke. I betragtning af den strukturelle lighed mellem nirsevimab og clesrovimab er risikoen for anfald sandsynligvis en klasseeffekt. Det betyder, at udeladelsen af den samlede analyse ikke blot skjulte en statistisk detalje. Den tilbageholdt information med direkte implikationer for hvert monoklonalt RSV-antistof, der nu er i brug.
Disse resultater fremkom kun gennem uafhængig reanalyse. Uden Dr. Demasis arbejde ville de muligvis være forblevet ukendte – ikke kun for offentligheden, men selv for ACIP-medlemmer, der afgav deres stemmer.
Dødelighedsbilledet ACIP ikke vejede
CDC's præsentation til ACIP indeholdt ingen integreret gennemgang af dødelighedsdata fra de kliniske forsøg med hverken RSV-monoklonalerne – hverken Mercks clesrovimab eller Sanofi-AstraZenecas nirsevimab. Denne udeladelse er slående, da forsøgsresultaterne på tværs af begge produktlinjer viser en konsekvent og bemærkelsesværdig ubalance i dødsfald mellem behandlings- og kontrolgrupperne.
Nirsevimab: Dødsfald fordelt på arm
FDA's Integreret gennemgang For nirsevimab blev der eksplicit markeret en "uventet ubalance" i antallet af dødsfald observeret på tværs af pædiatriske forsøg. Dataene er som følger (Tabel 49, s. 117):
- Retssag 032 dødsfald blandt 968 modtagere af nirsevimab; 3 blandt 479 kontrolpersoner.
- Prøve 04 (MELODI)4 dødsfald blandt 1,998 nirsevimab-modtagere; 0 blandt 996 placebo-modtagere.
- Prøve 05 (MEDLEY)5 dødsfald blandt 613 modtagere af nirsevimab; 1 blandt 304, der fik palivizumab.
- Retssag 081 dødsfald blandt 60 nirsevimab-modtagere; ingen samtidig kontrolarm.
I alt: 12 dødsfald blandt 3,710 nirsevimab-modtagere versus 4 dødsfald blandt 1,797 kontrolgrupper – en dødelighed på 0.32 % i behandlingsgruppen sammenlignet med 0.22 % i kontrolgruppen. Ubalancen kan virke lille i absolutte tal, men den var uventet, og den går konsekvent i én retning.
Clesrovimab: Dødsfald i arm
FDA's 2025 risikogennemgang For clesrovimab – produktet under ACIP-behandling – viser en lignende tendens på tværs af de to hovedforsøg:
- SMART (MK-1654-004)7 dødsfald blandt 2,409 modtagere af clesrovimab; 3 blandt 1,202 placebo.
- SMART (MK-1654-007)8 dødsfald blandt cirka 500 modtagere af clesrovimab; 4 blandt cirka 500, der fik palivizumab.
På tværs af begge studier: 15 dødsfald i behandlingsarmene versus 7 i kontroller.
Selvom FDA-granskere ikke tilskrev dødsfaldene til clesrovimab efter gennemgang af casen, anerkendte de eksplicit den numeriske ubalance.
I 2023 opdatering til MELODY-forsøget, det offentliggjorte manuskript i New England Journal of Medicine rapporterede fire dødsfald i nirsevimab-armen og nul i placeboarmen og konkluderede, at produktet forblev sikkert, fordi disse dødsfald blev vurderet som ikke-relateret til behandlingen.
Men et nærmere kig på retssagen Supplerende Tillæg fortæller en anden historie. Under CONSORT-flowdiagrammet registrerer en fodnote et femte dødsfald i nirsevimab-armen. Noten forklarer, at fire dødsfald op til dag 361 blev inkluderet i sikkerhedsanalysen, mens et yderligere dødsfald på dag 440 blev ekskluderet.
Denne udelukkelse stemmer ikke overens med retssagen selv protokol, som forudspecificerede en sikkerhedsopfølgning på cirka 510 dages efter dosering. Ifølge denne definition falder et dødsfald på dag 440 indvendig det tilsigtede sikkerhedsvindue.
En lignende tvetydighed optræder i Mercks CLEVER-forsøgSyv dødsfald i clesrovimab-armen og tre i placebo-armen blev rapporteret inden for den 365-dages observationsperiode, alle afvist som "ikke-relaterede".
Endnu CDC-præsentationen inkluderede også en fodnote om et yderligere dødsfald på dag 487, efter at spædbarnet formelt havde ophørt med at deltage efter lægens anvisning. Det er fortsat uklart, om dette tilfælde blev talt blandt de syv eller behandlet separat.
Det faktum, at denne sag uden for vinduet blev fremhævet i detaljer, mens de syv dødsfald inden for vinduet kun blev præsenteret som totaler uden opdeling af årsager eller tidspunkt, peger på en selektiv tilgang til gennemsigtighed. Sådanne rapporteringspraksisser forhindrer uafhængige anmeldere i at vurdere, om dødelighedsmønstrene sandsynligt skyldtes tilfældigheder eller berettigede til en nærmere undersøgelse.
Det samme mønster ses igen i Mercks SMART-studie. Der forekom otte dødsfald blandt modtagere af clesrovimab mod fire blandt spædbørn, der fik palivizumab. Endnu engang konkluderede forskerne, at ingen af dødsfaldene var "relaterede", og der blev ikke givet nogen detaljeret opdeling efter tidspunkt eller årsag.
Det centrale problem her er ikke årsagssammenhæng, men gennemsigtighed. Læsere og rådgivere bør kunne se alle dødsfald i hoveddatasættet, når totalerne er så små. I stedet rapporterer den offentliggjorte artikel ét tal, mens det supplerende materiale afslører et andet.
Denne selektive rapportering efterlader rådgivere uden evnen til fuldt ud at vurdere dødelighedsrisici. Og når alle forsøg betragtes samlet, viser der sig en bekymrende konsistens. Ingen af de individuelle forsøg var statistisk styrket til at detektere forskelle i dødelighed, og de samlede tal er små. Ikke desto mindre, når fire uafhængige randomiserede sammenligninger – på tværs af to produkter og flere geografiske områder – alle viser flere dødsfald i behandlingsgrupperne end i kontrolgruppen, er konsistensen svær at ignorere.
Som professor Retsef Levi, et af kun to ACIP-medlemmer, der stemte imod godkendelse, påpegede"Fire forskellige forsøg viser alle, at dødsfaldene går i samme retning."
For et produkt beregnet til rutinemæssig administration hos raske, terminsfødte børn, bør selv beskedne sikkerhedssignaler udløse nøje undersøgelse. Det skete ikke i dette tilfælde, og det fulde dødelighedsbillede blev aldrig fremlagt.
Manglende gennemsigtighed om dødsårsager
En fuldstændig og gennemsigtig briefing til ACIP burde ikke blot have inkluderet de rå dødstal pr. forsøgsgruppe, men også en struktureret tabel med dødsårsag, tidspunkt og gruppetildeling for hver sag. Dette detaljeringsniveau er afgørende i henhold til gældende metodologiske og lovgivningsmæssige standarder. CONSORT Harms 2022 forlængelse (som integreres i den primære CONSORT-tjekliste) understreger behovet for fuldstændig, forudspecificeret rapportering af skader i randomiserede kliniske forsøg. Tilsvarende ICH E9(R1)-retningslinje understreger vigtigheden af at definere estimater (kort sagt: det præcise resultat, som retssagen hævder at måle) og udføre transparente analyser, der muliggør uafhængig granskning, i stedet for kun at stole på narrative vurderinger.
Ikke desto mindre er FDA's offentlige resuméer i høj grad baseret på narrative udsagn om, at dødsfaldene "ikke var relaterede", uden at præsentere opdelinger på armniveau, der ville give uafhængige anmeldere mulighed for at kontrollere for gruppering efter tid, syndrom eller komorbiditet. Hverken CDC eller produktsponsorerne leverede en sådan side-om-side-regnskab til ACIP.
Denne forskel er ikke teoretisk. I fase 2b-forsøget med nirsevimab blev to dødsfald i behandlingsarmen f.eks. tilskrevet gastroenteritis hos ellers raske spædbørn – et på dag 143 og et andet på dag 338. Sådanne udfald er sjældne. Uden en gennemsigtig tabel over årsager og tidspunkter på armniveau, sammen med selv en grundlæggende statistisk kontrol af den samlede ubalance, er rådgivere ude af stand til at bedømme, om disse dødsfald afspejler tilfældig variation eller et meningsfuldt sikkerhedssignal, der berettiger yderligere undersøgelse.
Én overvågningskilde, ingen triangulering
På CDC's møde i juni 2025 trak CDC's sikkerhedsbriefing til ACIP udelukkende på Vaccine Safety Datalink (VSD), et aktivt overvågningssystem, der forbinder elektroniske patientjournaler på tværs af 13 amerikanske sundhedssystemer. Der blev ikke vist nogen parallel analyse fra VAERS eller FDA's MedWatch, selv om føderal vejledning opdeler eksplicit rapportering for RSV-monoklonale lægemidler: når antistoffet gives alene, skal bivirkninger rapporteres til MedWatch; når givet sammen med vacciner, rapporter går til VAERS.
Ved at begrænse sin analyse til en enkelt kilde præsenterede CDC ACIP for et ét-systems syn på sikkerhed. Denne snævre linse risikerer at overse signaler, der måske først opstår i en anden overvågningsstrøm, netop grunden til, at triangulering på tværs af systemer betragtes som en grundlæggende forventning inden for lægemiddelovervågning.
Den selektivitet strakte sig ud over USA's grænser. data fra den virkelige verden fra Frankrig, præsenteret af forsker Hélène Banoun, understreger yderligere vigtigheden af et omfattende synspunkt. Under den første landsdækkende udrulning af nirsevimab i efteråret 2023 udviste dødsfald hos spædbørn i alderen 2-6 dage et slående tidsmæssigt mønster:
- September 2023: 55 dødsfald (statistisk signifikant stigning)
- Oktober 2023: 62 dødsfald (statistisk signifikant stigning)
Da distributionen blev begrænset og udbuddet rationeret i november 2023, faldt antallet af dødsfald kraftigt til 26. Senere, da distributionen blev genoptaget, steg dødeligheden igen til 50 i december og 52 i januar 2024, hvilket begge repræsenterer statistisk signifikante toppe.
Disse ændringer var tæt på mønsteret for udrulning og forsyningsbegrænsninger – hvilket tyder på en tidsmæssig klyngedannelse, der, selvom den ikke beviser årsagssammenhæng, udgør et meningsfuldt signal. Sådanne mønstre fra den virkelige verden – med ledsagende metodologiske forbehold – burde have været præsenteret sammen med amerikanske VSD-data, men blev udeladt fra ACIP-briefingen.
Samlet set betød udeladelsen af både indenlandske og internationale signaler, at ACIP-medlemmerne kun fik vist en betryggende del af den tilgængelige dokumentation, ikke det fulde billede.
En indbygget blind vinkel i rapporteringen
Problemerne er ikke begrænset til, hvad ACIP viste i juni. Selve klassificeringen af RSV-monoklonale stoffer skaber en indbygget blind plet i den amerikanske sikkerhedsrapportering. Disse er biologiske lægemidler, men af ansvarshensyn er de blevet indlemmet i børnevaccineprogrammet, hvilket giver producenterne immunitet under National Vaccine Injury Compensation Program. Ved fakturering behandles de som lægemidler. Ved sikkerhedsrapportering er de opdelt: givet alene sendes de til MedWatch; administreret sammen med vacciner sendes de til VAERS.
Denne dobbelte identitet skaber, hvad eksperter kalder en "rapporteringsblind vinkel". Behandlere bruger ofte VAERS som standard, når de behandler spædbørn, men VAERS har intet dedikeret felt til nirsevimab eller clesrovimab. Rapporter kan ende med at blive fejlarkiveret under "ukendt vaccinetype" eller isoleret i FDA's lægemiddeldatabase, usynlige for CDC's vaccinesikkerhedsanalytikere. Begivenheder kan derfor falde helt mellem revnerne og underminere selve det system, der er beregnet til at registrere tidlige advarsler.
Ud over dataene: Tillid til ACIP
Udeladelserne i juni 2025 var ikke tekniske fodnoter, men beslutninger, der formede, hvordan evidens blev formuleret for dem, der havde til opgave at beskytte folkesundheden. ACIP-medlemmer fik vist delvise analyser, der nedtonede sikkerhedsbekymringer, mens bredere og mere bekymrende mønstre forblev uafklarede.
Hvis et rådgivende udvalg, der er genopbygget under løfter om uafhængighed, stadig kan styres af ufuldstændige præsentationer, rækker spørgsmålet langt ud over ét enkelt antistof. Det, der står på spil, er, om ACIP kan leve op til sin rolle som en ægte uafhængig dommer over risici og fordele – og om offentligheden kan stole på, at dets yngste medlemmer beskyttes med fuld gennemsigtighed.
-
Yaffa Shir-Raz, PhD, er forsker i risikokommunikation og underviser ved University of Haifa og Reichman University. Hendes forskningsområde fokuserer på sundhed og risikokommunikation, herunder Emerging Infectious Disease (EID) kommunikation, såsom H1N1 og COVID-19 udbruddene. Hun undersøger den praksis, der anvendes af medicinalindustrien og af sundhedsmyndigheder og -organisationer til at fremme sundhedsspørgsmål og mærke medicinske behandlinger, samt censurpraksis, der bruges af virksomheder og af sundhedsorganisationer til at undertrykke afvigende stemmer i den videnskabelige diskurs. Hun er også sundhedsjournalist og redaktør af det israelske Real-Time Magazine og medlem af PECCs generalforsamling.
Vis alle indlæg
