Ins og outs af Covid Vaccine Sikkerhed

På tidspunktet for FDA-godkendelse af enhver vaccine er det umuligt at vide, om det forårsager sjældne, uventede alvorlige bivirkninger. Mere end et år efter Covid-vaccinegodkendelserne burde vi have den information, men det har vi ikke. Dette er et alvorligt problem. 

Hvis vaccinerne for det meste er sikre, skal folk vide det, så de tøver ikke med at blive vaccineret. Hvis der er alvorlige sikkerhedsproblemer, skal folk vide det, så de korrekt kan afveje risici og fordele, som varierer efter alder. Denne fiasko har tvunget folk til at træffe deres beslutninger baseret på anekdotiske beviser. Det har også ført til mindre tillid til CDC og FDA. Desværre strækker denne mistillid sig ud over Covid-vaccinerne til også andre vacciner. 

I løbet af de sidste to årtier arbejdede jeg tæt sammen med CDC og FDA for at hjælpe med at designe de systemer, der bruges til at spore vaccinesikkerhed efter FDA-godkendelse. Under pandemien har FDA og CDC ikke brugt systemerne optimalt, og journalister og offentligheden forstår dem dårligt.

Dette essay beskriver vaccinesikkerhedsovervågningssystemerne, hvad de kan og ikke kan opnå, hvordan de er blevet brugt til at evaluere de to mRNA Covid-vacciner (Pfizer og Moderna), og hvordan de kan besvare de vigtige vaccinesikkerhedsspørgsmål, som vi har brug for hurtige svar på . 

Forhåndsgodkendelse af kliniske forsøg

Når FDA godkender et lægemiddel eller en vaccine, kender vi dets effektivitet fra randomiserede kliniske forsøg, men vores viden om dets sikkerhed og potentielle bivirkninger er begrænset. Dette er uundgåeligt. For at måle effekten – om vaccinen virker for at forhindre uønskede udfald som infektion eller hospitalsindlæggelse – er det ofte nok at vurdere produktet på nogle få tusinde mennesker. 

Denne prøvestørrelse er imidlertid utilstrækkelig til at afgøre, om vaccinen forårsager sjældne, men alvorlige bivirkninger. Pfizer evaluerede sin vaccine på 18,860 mennesker. Hvis en bivirkning kun forekommer hos én ud af 10,000 mennesker, og vi ser en eller to sådanne bivirkninger i det kliniske forsøg, er det ikke nok til at afgøre, om vaccinen forårsagede reaktionen, eller om den opstod alene på grund af tilfældigheder. 

Også, hvis det randomiserede forsøg ikke inkluderer nok personer fra vigtige demografiske grupper, kan vi sige lidt om dets sikkerhed i den gruppe. Pfizer-forsøget omfattede ikke mange mennesker under 30, over 80 eller gravide kvinder, så vi kan ikke vide meget om bivirkninger for disse grupper fra forsøget alene. 

Lægemiddelproducenten indsamler aktivt oplysninger om negativ begivenheder under forsøget, og forsøgene giver den bedste og mest pålidelige information om fælles vaccinebivirkninger, der opstår inden for få måneder efter vaccination. 

For mRNA-vaccinerne forekom smerter på injektionsstedet, feber, kulderystelser, muskel- og ledsmerter, træthed og hovedpine mere almindeligt blandt de vaccinerede end i placebogruppen. På grund af randomisering kan vi udlede, at Covid-vaccinen forårsagede disse reaktioner. Disse milde bivirkninger var forventet, da de fleste vacciner forårsager dem, selvom de er mere almindelige end for de fleste andre vacciner. 

Vaccinesikkerhedsovervågning efter godkendelse

Da kliniske forsøg er for små til at fortælle os, om vaccinen forårsager sjældne, men alvorlige bivirkninger, er det nødvendigt at foretage sikkerhedsovervågning efter markedsføring, efter at FDA allerede har godkendt produktet. I USA er de tre vigtigste sikkerhedsovervågningssystemer efter markedsføring af vaccine Vaccine-rapporteringssystem (VAERS), den Datalink til vaccinesikkerhed (VSD), og Biologisk effektivitet og sikkerhedssystem (BEDST). Der er andre systemer til evaluering af vaccinesikkerhed i andre lande. I USA har vi også CDC'er Health Checker efter vaccination (vSafe) og Clinical Immunization Safety Assessment Project (CISA), men de har ikke samme evne til at vurdere kausalitet som VSD eller BEST.

Rapporteringssystem for vaccinationsbivirkninger (VAERS)

VAERS, der administreres i fællesskab af CDC og FDA, er et passivt rapporteringssystem, hvor alle kan rapportere en plausibel eller formodet uønsket vaccine til CDC/FDA, herunder læger, sygeplejersker, patienter, familier og venner. Vaccineproducenter skal videresende rapporter, som de modtager, til VAERS-systemet. De fleste lande har lignende systemer, ikke kun for vacciner, men også for farmaceutiske lægemidler.

VAERS og andre passive rapporteringssystemer har styrker og svagheder, men mere af det sidste. Styrken er, at den er universel, så en bivirkning kan rapporteres, uanset hvor eller hvornår den opstår. De to væsentligste svagheder er underrapportering og overrapportering. Overrapportering kommer af, at vaccinen ikke nødvendigvis er årsag til alle uønskede hændelser, der opstår kort efter vaccination. Det vil sige, at mange VAERS-rapporter er utilsigtede hændelser, der ikke er relateret til vaccinen. 

I sig selv er antallet af rapporterede post-vaccinationshændelser (apopleksi, anfald, hjerteanfald, dødsfald osv.) derfor af begrænset nytte, da disse hændelser kan være opstået selv uden vaccinen. Det centrale er, om der er flere hændelser, end man ville forvente tilfældigt, hvis vaccinen ikke forårsagede dem. For nøjagtigt at afgøre, om vaccinen var ansvarlig for disse hændelser, skal vi vide præcist, hvor mange mennesker der blev vaccineret, og vi skal modtage alle deres helbredsbegivenheder såvel som sundhedshændelser fra en uvaccineret sammenligningsgruppe. Intet af dette er tilgængeligt i VAERS.

Sofistikerede epidemiologiske metoder, såsom 'proportionale rapporteringsforhold' og 'gamma-Poisson-svind' kan hjælpe med at overvinde nogle, men ikke alle, af disse problemer. Ved at offentliggøre rå VAERS-tællinger uden sådanne ledsagende analyser har CDC og FDA skabt mere forvirring end klarhed ud fra disse data. 

Der er to hovedanvendelser for VAERS-systemet. Den ene er at finde bivirkninger, der opstår inden for få timer efter vaccination. Det virkede for Covid-vaccinen – som VAERS hurtigt opdagede en lille risiko af anafylaksi lige efter at have modtaget Covid-vaccinen ved cirka én ud af 100,000 doser. Anafylaksi er en potentielt livstruende allergisk reaktion, som læger og sygeplejersker nemt kan behandle med adrenalin. 

I slutningen af ​​2020, da Covid-vaccinationskampagnen startede, foreslog nogle offentlige sundhedsembedsmænd gennemkørselsvaccinationssteder, hvor folk ville rulle deres bilrude ned, få vaccinen og derefter køre afsted. Men hvis anafylaksi opstår, er det bedre at have en sygeplejerske i nærheden til at give adrenalinen i stedet for at køre på en travl motorvej. Anafylaksifundet hos VAERS satte en ende til gennemkørselsplanerne. I stedet bliver patienterne vaccineret på sundhedsfaciliteter og bedt om at blive i nærheden i mindst 15 minutter efter vaccination.

I deres offentliggjort artikel på VAERS Covid-vaccinedata giver CDC råtal af rapporterede bivirkninger og antal divideret med det estimerede antal af givet vaccinedoser. Kritisk set er der ingen information om, hvorvidt de uønskede hændelser opstår oftere, end man tilfældigt kunne forvente, hvilket er nødvendigt for at afgøre, om vaccinerne kan have forårsaget dem. Dette er ikke de yderst kompetente CDC-forskere, der udfører analyserne, skyld. Det er en iboende svaghed ved VAERS-dataene. 

Det skrev forfatterne af CDC-artiklen "de fleste rapporterede bivirkninger var milde og kortvarige."

I et forsøg på at berolige offentligheden om vaccinerne brugte medierne dette som en lydbid, men desværre er det meningsløst. Patienter bekymrer sig om sandsynligheden for, at en alvorlig bivirkning opstår pr. vaccinationsdosis; forholdet mellem milde og alvorlige observerede hændelser er irrelevant. En vaccine med en mild og en alvorlig bivirkning pr. 1 million doser har et 'skrækkende' forhold på 1:1. Men det er meget bedre end en vaccine med halvtreds milde og én alvorlig bivirkning pr. 100 indgivne doser, selvom sidstnævnte har et mere 'beroligende' forhold på 50:1.  

Den anden væsentlige nytte af VAERS-data er at generere en liste over potentielle bivirkninger, som forskere kan undersøge yderligere ved hjælp af VSD- og BEST-systemerne. For eksempel, efter at have analyseret VAERS-data, CDC-forfatterne af de netop refererede artikel konkluderede, at hjertesygdomsdødsfald skal undersøges yderligere for at se, om Covid-vaccinerne øger deres hyppighed. Baseret på de tidlige VAERS-data identificerede forskere også andre potentielt alvorlige bivirkninger, der krævede yderligere undersøgelser, herunder koagulopati (blods manglende evne til at størkne), slagtilfælde, myocarditis (betændelse i hjertet), akut myokardieinfarkt (hjerteanfald), Bell's Parese. (lammelse af muskler i ansigtet) og Guillain-Barrés syndrom (en sjælden immunsystemsygdom).

Vaccinesikkerhedsdatalink (VSD)

Vaccine Safety Datalink er et samarbejde mellem CDC og flere integrerede sundhedssystemer, som hver især stiller elektroniske patientjournaler til rådighed til dataanalyse. I VSD defineres en eksponeret kohorte af vaccinerede individer uafhængigt af eventuelle efterfølgende helbredshændelser. Alle sundhedsbesøg er tilgængelige uanset vaccinationsstatus, hvilket betyder, at VSD ikke lider af samme rapporteringsbias som VAERS. 

Forskere kan derefter sammenligne antallet af observerede uønskede hændelser med, hvad der ville forventes tilfældigt i fravær af vaccination. Forskere estimerer sidstnævnte ved at bruge enten (i) historiske tællinger i den samme population, (ii) samtidige kontroller af lignende uvaccinerede individer eller (iii) selvkontroller (der sammenligner forskellige tidsperioder fra de samme vaccinerede individer). At have en kontrolkohorte eller et tidsrum er kritisk vigtigt for at afgøre, om de helbredsbegivenheder, der observeres i den vaccinerede kohorte, er forårsaget af eller ikke er relateret til vaccinen. 

I mit eget arbejde med VSD lærte vi for eksempel, at vaccinen mod mæslinger-fåresyge-røde hunde-varicella (MMRV) forårsager feberkramper hos et-årige børn. I VSD-dataene var der mange flere anfald på dag 7 til 10 efter vaccination sammenlignet med 1 til 6 dage eller 11 til 42 dage efter vaccination. Hvis anfaldene ikke var relateret til vaccinen, ville vi forvente at se omtrent det samme antal anfald hver dag efter vaccination. På grund af dette giver børnelæger ikke længere MMRV-vaccinen til et-årige børn.

MMRV-vaccinen bruges stadig til booster-shot, givet til 4 til 6-årige børn, for hvilke der ikke eksisterer en sådan overrisiko. Småbørn får i stedet to separate skud for henholdsvis MMR og skoldkopper. 

MMRV er et stærkt eksempel på potentialet i VSD-systemet, som hurtigt opdagede dette sikkerhedsproblem kort efter vaccinens lancering. Fundet forfærdede Merck, vaccineproducenten og andre, der havde promoveret den nye vaccine. Det var mildest talt et ophedet telefonmøde, da vi præsenterede disse resultater for Merck, men børnevaccineplanen blev ændret på grund af VSD's resultater.

VSD har leveret endelige bevis at Covid mRNA-vacciner forårsager myocarditis. Når alle aldersgrupper blev kombineret, var der ingen evidens for en øget risiko for myokarditis, men der var en stærk og klar sammenhæng for unge voksne, hvor unge mænd havde den højeste risiko. VSD har også bekræftet VAERS-fundet vedrørende anafylaksi. Tidlige analyser af VSD-dataene fandt ikke andre problemer med mRNA-vaccinerne, når alle aldersgrupper blev kombineret. Det gjorde heller ikke VSD finde en for høj risiko for ikke-Covid-relaterede dødsfald efter nogen af ​​de tre Covid-vacciner.

Biologisk effektivitet og sikkerhedssystem (BEST)

Ved at bruge data om sygeforsikringskrav har FDA bygget et system, der ligner VSD. Den kom fra jorden lige før pandemien, så den har ikke så lang erfaring som VSD. Men den befolkning, den analyserer, er større i størrelse, og gennem Medicare-programmet har FDA bedre data om ældre amerikanere end VSD.

På samme måde som VSD kan FDA spore enhver sundhedsbegivenhed, inklusive diagnoser, hospitalsindlæggelser og procedurer, og spore vaccinerede og kontrolkohorter over tid. I juli 2021 blev FDA rapporterede at for dem over 65, der tog Pfizer-vaccinen, havde BEST-systemet 'signaleret' fire potentielle bivirkninger: lungeemboli, akut myokardieinfarkt, immun trombocytopeni og dissemineret intravaskulær koagulation. FDA leverede ingen data i deres meddelelse, og mig bekendt har de ikke offentliggjort nogen opfølgende analyser. De har givet data vedr myokarditis.

Vaccinesikkerhedsbekymringer

Vaccinesikkerheden skal altid vurderes i forhold til sygdomsrisiko og vaccineeffektivitet. Ældre voksne har en høj Covid-dødelighedsrisiko, så medmindre de allerede har naturlig immunitet fra en tidligere Covid-infektion opvejer fordelene ved vaccination den lille risiko for både kendte og potentielt ukendte bivirkninger. Covid dødelighed er usædvanlig lav for børn og unge voksne, så for dem er det uklart, om den begrænsede fordel ved vaccination opvejer vaccinens endnu ukendte sikkerhedsprofil. 

Vi ved, at der er en lille risiko for myokarditis, men vi ved endnu ikke nok om andre potentielle hjerteproblemer og heller ikke om de langsigtede konsekvenser af vaccine-induceret myocarditis. En nylig CDC-undersøgelse viste en lavere risiko for myokarditis efter vaccination end efter Covid-infektion, men det er ikke den relevante sammenligning. Da de fleste vaccinerede i sidste ende vil få Covid på trods af deres vaccination, er den korrekte sammenligning risikoen for myokarditis efter Covid-infektion versus den kombinerede risiko for myocarditis efter vaccination og efter deres efterfølgende Covid-infektion efter vaccination. 

Det er naturligt, at offentligheden har spørgsmål og bekymringer om vaccinebivirkninger, og endnu mere i betragtning af, at mange regeringer, virksomheder og skoler påbyder vaccinen. I USA har de offentlige diskussioner om vaccinesikkerhed primært fokuseret på producenter af farmaceutiske vacciner, VAERS-data og anekdotiske rapporter. Lægemiddelvirksomhederne har ikke de nødvendige data til at besvare vaccinesikkerhedsspørgsmål korrekt, og enhver bivirkningsinformation, der indberettes til dem, skal videresendes til VAERS. 

Mens der har været heroisk bestræbelser på at analysere og fortolke de offentligt tilgængelige VAERS-data, det er ikke her de endelige svar vil blive fundet, da VAERS ikke kan fastslå årsagssammenhæng på den måde, som VSD- og BEST-systemerne kan. 

Vi byggede vaccinesikkerhedsovervågningssystemerne for hurtigt at finde eventuelle bivirkninger forårsaget af vaccinerne, når de eksisterer, og forsikre offentligheden om deres sikkerhed, når de er sikre. Det er kun delvist sket med Covid-vaccinerne. Både VSD og BEST har fremragende menige epidemiologer ansat. VSD har været i stand til at opdage og kvantificere den øgede risiko for myokarditis efter Covid-vaccination og vise, hvordan denne risiko varierer efter alder og køn. 

For mRNA-vaccinerne er det store spørgsmål, der kræver et hurtigt svar, om de giver øget risiko for hjerteanfald og/eller andre alvorlige hjerteproblemer. Der er mange anekdotiske rapporter, især blandt unge mandlige atleter, og mange VAERS-rapporter. 

I juli 2021 FDA rapporteret på et potentielt signal fra BEST-systemet på et tidspunkt, hvor VSD'en endnu ikke havde signaleret for dette resultat. Den eneste måde at vide, om disse er bivirkninger forårsaget af vaccinen eller ej, er at fokusere mindre på VAERS-rapporter og i stedet undersøge VSD- og BEST-dataene. CDC og FDA har data, systemer og viden til at besvare bekymringerne. Hvorfor har de ikke?

Offentlige sundhedsembedsmænd står over for en fristelse til summarisk at afvise historier om anekdotiske vaccineskade og folk, der er bekymrede over de offentligt tilgængelige VAERS-rapporter, men i folkesundheden kan vi ikke gøre det. Vi skal tage folks bekymringer alvorligt. 

Hvad end sandheden er, skal vi overbevisende afgøre, om der er et problem eller ej, og offentliggøre disse beviser. I stedet for at CDC og FDA fodrer offentligheden med ringere VAERS-data, der ikke kan besvare spørgsmålet, fortjener amerikanerne at blive præsenteret for solide beviser fra de overlegne VSD- og BEST-systemer.