Plausibilitet, men ikke videnskab har domineret offentlige diskussioner om Covid-pandemien

»Angreb på mig, helt ærligt, er angreb på videnskab." ~ Anthony Fauci, 9. juni 2021 (MSNBC).

Uhyggeligt.

For det første har Dr. Fauci ikke rapporteret nøjagtigt om videnskabelige spørgsmål under hele Covid-19-pandemien. For en anden er videnskabens væsentlige dialektik at argumentere, stille spørgsmålstegn ved, debattere. Uden debat er videnskab intet andet end propaganda. 

Alligevel kan man spørge, hvordan det har været muligt at præsentere teknisk materiale for den amerikanske offentlighed, hvis ikke til den internationale offentlighed, i næsten tre år og opnå en generel forståelse af, at sagerne var "videnskabelige", mens de faktisk ikke var det. ? Jeg hævder, at det, der er blevet tilført disse offentligheder gennem de traditionelle medier i løbet af pandemien, stort set har været plausibilitet, men ikke videnskab, og at både den amerikanske og internationale offentlighed, såvel som de fleste læger og videnskabsmænd selv, ikke kan fortælle forskellen. Forskellen er dog grundlæggende og dyb.

Videnskaben starter med teorier, hypoteser, der har undersøgte empiriske forgreninger. Ikke desto mindre er disse teorier ikke videnskab; de motivere videnskab. Videnskab opstår, når individer udfører eksperimenter eller foretager observationer, der har indflydelse på teoriernes implikationer eller konsekvenser. Disse resultater har en tendens til at understøtte eller tilbagevise teorierne, som derefter modificeres eller opdateres for at tilpasse sig de nye observationer eller kasseres, hvis overbevisende beviser viser, at de ikke kan beskrive naturen. Herefter gentages cyklussen. Videnskab er udførelse af empirisk eller observationsarbejde for at opnå beviser, der bekræfter eller afkræfter teorier.

Generelt har teorier en tendens til at være plausible udsagn, der beskriver noget specifikt om, hvordan naturen fungerer. Plausibilitet er i beskuerens øje, da det, der er plausibelt for en teknisk kyndig ekspert, måske ikke er plausibelt for en lægmand. For eksempel – måske overforenklet – var heliocentrisme ikke plausibel, før Nicolaus Copernicus offentliggjorde sin teori i 1543, og den var ikke særlig plausibel efterfølgende i et stykke tid, indtil Johannes Kepler forstod, at astronomiske målinger foretaget af Tycho Brahe foreslog at forfine de kopernikanske cirkulære baner til ellipser , såvel som at matematiske regler syntes at styre planetbevægelserne langs disse ellipser - alligevel var årsagerne til disse matematiske regler, selvom de var gode beskrivelser af bevægelserne, ikke plausible, før Isaac Newton i 1687 påstod eksistensen af ​​en universel gravitation kraft mellem masser, sammen med en masseproportional, omvendt kvadratisk afstandslov, der styrer størrelsen af ​​gravitationsattraktionen, og observerede adskillige kvantitative fænomener i overensstemmelse med og understøtter denne teori.

For os i dag tænker vi næppe over plausibiliteten af ​​elliptiske heliocentriske solsystembaner, fordi observationsdata, der spænder over 335 år, har været meget konsistente med denne teori. Men vi kan undlade at tro, at det er plausibelt, at lys rejser samtidigt som både partikler og bølger, og at det at foretage målinger på lyset, hvad vi gør som observatører, afgør, om vi ser partikeladfærd eller bølgeadfærd, og vi kan vælge at observere enten partikler eller bølger, men ikke begge dele på samme tid. Naturen er ikke nødvendigvis plausibel.

Men alligevel er plausible teorier nemme at tro på, og det er problemet. Det er, hvad vi er blevet fodret med i næsten tre år med Covid-19-pandemien. Faktisk er vi dog blevet fodret med plausibilitet i stedet for videnskab i meget længere tid.

Cargo-Cult Science

Charlataner, der foregav at bøje skeer med deres sind, eller hævdede at studere ubekræftede, irreplikerbare "ekstrasensoriske opfattelser", var meget populære i 1960'erne og 1970'erne. Mærkelige overbevisninger om, hvad "videnskab" kunne fastslå, nåede et sådant niveau, at fysik-nobelpristageren Richard Feynman holdt Caltech-starttalen i 1974 (Feynman, 1974) og beklagede sådanne irrationelle overbevisninger. Hans bemærkninger var ikke rettet mod den brede offentlighed, men til dimitterende Caltech-studerende, hvoraf mange var bestemt til at blive akademiske videnskabsmænd.

I sin tale beskrev Feynman, hvordan sydhavsøboerne efter Anden Verdenskrig efterlignede amerikanske soldater, der var stationeret der under krigen, og som havde guidet flylandinger af forsyninger. Øens beboere, ved hjælp af lokale materialer, gengav formen og adfærden af ​​det, de havde været vidne til af de amerikanske GI'er, men der kom ingen forsyninger.

I vores sammenhæng ville Feynmans pointe være, at indtil en teori har objektive empiriske beviser, forbliver den kun en teori, uanset hvor plausibel den kan forekomme for alle, der underholder den. Øboerne manglede det afgørende faktum, at de ikke forstod, hvordan forsyningssystemet fungerede, på trods af hvor sandsynligt deres gengivelse af det var for dem. At Feynman følte sig tvunget til at advare dimitterende Caltech-studerende om forskellen mellem plausibilitet og naturvidenskab, hvilket tyder på, at denne forskel ikke var tilstrækkeligt lært i deres institutuddannelser. Det blev ikke eksplicit undervist, da denne forfatter var bachelor der i disse år, men på en eller anden måde forventedes vi at have lært det "ved osmose."

Evidensbaseret medicin

Der er måske ingen større sandsynlighedsfup i dag end "bevisbaseret medicin” (EBM). Dette udtryk blev opfundet af Gordon Guyatt i 1990, efter at hans første forsøg, "Scientific Medicine", ikke opnåede accept det foregående år. Som universitetsepidemiolog i 1991 blev jeg fornærmet over hybris og uvidenhed i brugen af ​​dette udtryk, EBM, som om medicinske beviser på en eller anden måde var "uvidenskabelige", indtil de proklamerede en ny disciplin med nye regler for beviser. Jeg var ikke alene om kritik af EBM (Sackett et al., 1996), selvom meget af den negative reaktion synes at have været baseret på tab af narrativ kontrol snarere end på objektiv gennemgang af, hvad medicinsk forskning faktisk havde opnået uden "EBM."

Vestlig medicinsk viden er vokset i tusinder af år. I den hebraiske bibel (21. Mosebog 19:XNUMX), "Når to parter skændes, og den ene slår den anden ... skal offeret blive grundigt helbredt" [min oversættelse], hvilket antyder, at der eksisterede personer, der havde typer af medicinsk viden, og at en vis grad af virkning medfødt. Hippokrates foreslog i det femte-fjerde århundrede fvt, at sygdomsudvikling måske ikke var tilfældig, men relateret til eksponeringer fra miljøet eller til bestemt adfærd. I den æra var der masser af, hvad vi i dag ville betragte som modeksempler til god lægepraksis. Ikke desto mindre var det en start at tænke på rationel evidens for medicinsk viden.

James Lind (1716-1794) talte for skørbugbeskyttelse gennem spisning af citrus. Denne behandling var kendt af de gamle, og var især tidligere blevet anbefalet af den engelske militærkirurg John Woodall (1570-1643), men Woodall blev ignoreret. Lind får æren, fordi han i 1747 gennemførte et lille, men vellykket, ikke-randomiseret, kontrolleret forsøg med appelsiner og citroner vs. andre stoffer blandt 12 skørbugpatienter.

I løbet af 1800-tallet blev Edward Jenners brug af kokopper som koppevaccine udviklet ved dyrkning i andre dyr og taget i almindelig brug ved udbrud, således at på tidspunktet for højesteretssagen i 1905 Jacobson mod Massachusetts, kunne overdommeren hævde, at koppevaccination var aftalt af medicinske myndigheder som en almindeligt accepteret procedure. Medicinske tidsskrifter startede regelmæssige udgivelser også i 1800-tallet. For eksempel Lancet begyndte at udgive i 1824. Tiltagende medicinsk viden begyndte at blive delt og debatteret mere generelt og bredt.

Spol frem til 1900-tallet. I 1914-15 gennemførte Joseph Goldberger (1915) et ikke-randomiseret kostinterventionsforsøg, der konkluderede, at pellagra var forårsaget af mangel på niacin i kosten. I 1920'erne blev der udviklet vacciner mod difteri, kighoste, tuberkulose og stivkrampe. Insulin blev ekstraheret. Vitaminer, herunder D-vitamin til forebyggelse af rakitis, blev udviklet. I 1930'erne begyndte antibiotika at blive skabt og brugt effektivt. I 1940'erne blev acetaminophen udviklet, ligesom kemoterapier, og konjugeret østrogen begyndte at blive brugt til at behandle menopausale hedeture. Effektive nye lægemidler, vacciner og medicinsk udstyr voksede eksponentielt i antal i 1950'erne og 1960'erne. Alt sammen uden EBM.

I 1996 reagerede David Sackett et al. på kritik af EBM. (1996) forsøgte at forklare dets overordnede principper. Sackett hævdede, at EBM fulgte af "Gode læger bruger både individuel klinisk ekspertise og den bedste tilgængelige eksterne evidens." Dette er en anodyn plausibilitetsimplikation, men begge komponenter er grundlæggende forkerte eller i det mindste vildledende. Ved at formulere denne definition i forhold til, hvad individuelle læger burde gøre, antydede Sackett, at individuelle praktiserende læger skulle bruge deres egne kliniske observationer og erfaringer. Imidlertid vil den generelle bevismæssige repræsentativitet af en persons kliniske erfaring sandsynligvis være svag. Ligesom andre former for evidens skal klinisk evidens systematisk indsamles, gennemgås og analyseres for at danne en syntese af kliniske ræsonnementer, som derefter ville give den kliniske komponent af videnskabelig medicinsk evidens.

En større fejl i bevismæssig begrundelse er Sacketts udtalelse om, at man bør bruge "det bedste tilgængelige eksterne bevis" i stedet for alle gyldige eksterne beviser. Bedømmelser om, hvad der udgør "bedste" beviser, er yderst subjektive og giver ikke nødvendigvis overordnede resultater, der kvantitativt er de mest nøjagtige og præcise (Hartling et al., 2013; Bae, 2016). Da Sir Austin Bradford Hill (1965) formulerede sine nu kanoniske "aspekter" af bevismæssige årsagsræsonnementer, inkluderede han ikke et aspekt af, hvad der ville udgøre "bedste" beviser, og han foreslog heller ikke, at undersøgelser skulle måles eller kategoriseres efter "studiekvalitet". ” heller ikke at nogle typer studiedesign i sig selv kan være bedre end andre. I den Referencehåndbog om videnskabelig evidensMargaret Berger (2011) siger eksplicit, "... mange af de mest respekterede og prestigefyldte videnskabelige organer (såsom International Agency for Research on Cancer (IARC), Institute of Medicine, National Research Council og National Institute for Environmental Health Sciences) overveje alle relevante tilgængelige videnskabelige beviser, taget som helhed, for at bestemme, hvilken konklusion eller hypotese vedrørende en årsagspåstand der bedst understøttes af bevismaterialet." Dette er præcis Hills tilgang; hans aspekter af kausal ræsonnement har været meget udbredt i mere end 50 år til at ræsonnere fra observation til årsagssammenhæng, både inden for videnskab og jura. At EBM er baseret på subjektivt kirsebærplukke "bedste" beviser er en plausibel metode, men ikke en videnskabelig.

Over tid synes EBM-tilgangen til selektivt at overveje "bedste" beviser at være blevet "dummet ned", først ved at placere randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er) i toppen af ​​en pyramide af alle undersøgelsesdesigns som det formodede "guldstandard"-design, og senere, som den påståede eneste type undersøgelse, der kan stoles på for at opnå objektive estimater af effekter. Alle andre former for empiri er "potentielt biased" og derfor upålidelige. Dette er en plausibilitetsindbild, som jeg vil vise nedenfor.

Men det er så plausibelt, at det rutinemæssigt undervises i moderne medicinsk uddannelse, så de fleste læger kun overvejer RCT-evidens og afviser alle andre former for empiri. Det er så plausibelt, at denne forfatter havde en verbal kamp i luften om det med en medicinsk uuddannet tv-kommentator, der ikke gav andre beviser end plausibilitet (Whelan, 2020): Er det ikke "bare indlysende", at hvis man randomiserer emner, evt. forskelle skal være forårsaget af behandlingen, og ingen andre typer undersøgelser kan stole på? Indlysende, ja; sandt, nej.

Hvem drager fordel af et eneste, besættende fokus på RCT-bevis? RCT'er er meget dyre at udføre, hvis de skal være epidemiologisk valide og statistisk tilstrækkelige. De kan koste millioner eller titusinder af dollars, hvilket begrænser deres tiltrækningskraft i vid udstrækning til virksomheder, der promoverer medicinske produkter, som sandsynligvis vil indbringe en fortjeneste, der er væsentligt større end disse omkostninger. Historisk set har lægemiddelkontrol og manipulation af RCT-beviser i reguleringsprocessen givet et enormt løft i evnen til at presse produkter gennem regulatorisk godkendelse på markedet, og motivationen for at gøre dette fortsætter stadig i dag.

Dette problem blev anerkendt af Kongressen, som vedtog Food and Drug Administration Modernization Act af 1997 (FDAMA), der i 2000 etablerede ClinicalTrials.gov websted til registrering af alle kliniske forsøg udført under nye lægemiddelansøgninger for at undersøge effektiviteten af ​​eksperimentelle lægemidler til patienter med alvorlige eller livstruende tilstande (National Library of Medicine, 2021). Af relaterede årsager, der involverer interessekonflikter i kliniske forsøg, dækker ProPublica "Dollars for Docs"-webstedet (Tigas et al., 2019) lægemiddelvirksomheders betalinger til læger i årene 2009-2018 og OpenPayments-webstedet (Centers for Medicare & Medicaid Services , 2022), der dækker betalinger fra 2013 til 2021, blev etableret og gjort offentligt søgbare. Disse informationssystemer blev skabt, fordi "plausibiliteten", at randomisering automatisk gør undersøgelsesresultater nøjagtige og upartiske, blev erkendt som utilstrækkelige til at klare forskningschikaneri og upassende efterforsker-interessekonfliktmotiver.

Selvom disse forsøg på at reformere eller begrænse medicinsk forskningskorruption har hjulpet, fortsætter misrepræsentation af beviser under dække af EBM. Et af de værste eksempler var et papir udgivet i New England Journal of Medicine 13. februar 2020, i begyndelsen af ​​Covid-19-pandemien, med titlen "The Magic of Randomization versus the Myth of Real-World Evidence," af fire kendte britiske medicinske statistikere, der har væsentlige forbindelser til farmaselskaber (Collins et al. ., 2020). Den blev sandsynligvis skrevet i januar 2020, før de fleste vidste, at pandemien var på vej. Denne artikel hævder, at randomisering automatisk skaber stærke undersøgelser, og at alle ikke-randomiserede undersøgelser er bevismateriale. Da jeg læste den, følte jeg, at den var en afretningssag mod hele min disciplin, epidemiologi. Jeg blev straks stødt over det, men jeg forstod senere forfatternes alvorlige interessekonflikter. At repræsentere, at kun meget uoverkommelige RCT-beviser er passende for regulatoriske godkendelser, giver farmavirksomheder et værktøj til at beskytte deres dyre, yderst profitable patentprodukter mod konkurrence med effektive og billige off-label godkendte generiske lægemidler, hvis producenter ikke ville have råd til storskala RCT'er.

Randomisering

Så hvad er fejlen ved randomisering, som jeg har hentydet til, som kræver en dybere undersøgelse for at forstå den relative validitet af RCT-studier kontra andre undersøgelsesdesign? Problemet ligger i forståelsen af forvirrende. Confounding er en epidemiologisk omstændighed, hvor en sammenhæng mellem en eksponering og et resultat ikke skyldes eksponeringen, men en tredje faktor (confounderen), i det mindste delvist. Konfounderen er på en eller anden måde forbundet med eksponeringen, men er ikke et resultat af eksponeringen.

I sådanne tilfælde skyldes det tilsyneladende eksponering-udfald-forhold virkelig konfounder-udfald-forholdet. For eksempel kan en undersøgelse af alkoholforbrug og kræftrisiko potentielt forveksles af rygehistorie, som korrelerer med alkoholbrug (og ikke er forårsaget af alkoholbrug), men som virkelig driver den øgede kræftrisiko. En simpel analyse af alkohol- og kræftrisiko, ignorerer rygning, ville vise et forhold. Men når først virkningen af ​​rygning var kontrolleret eller justeret, ville alkoholforholdet med kræftrisiko falde eller forsvinde.

Formålet med randomisering, at balancere alt mellem behandlings- og kontrolgruppen, er at fjerne potentiel forvirring. Er der nogen anden måde at fjerne potentiel forvirring på? Ja: mål de pågældende faktorer og juster eller kontroller for dem i statistiske analyser. Det er således tydeligt, at randomisering har præcis én mulig fordel, der ikke er tilgængelig for ikke-randomiserede undersøgelser: kontrol af unmålte confoundere. Hvis biologiske, medicinske eller epidemiologiske sammenhænge er ufuldstændigt forstået om et resultat af interesse, så kan ikke alle relevante faktorer måles, og nogle af disse umålte faktorer kan stadig forvirre en interessesammenslutning.

Således randomisering, i teorien, fjerner potentiel forvirring af umålte faktorer som en forklaring på en observeret sammenhæng. Det er plausibilitetsargumentet. Spørgsmålet er dog, hvor godt randomisering fungerer i virkeligheden, og hvem der præcist skal balanceres af randomiseringen. Kliniske forsøg anvender randomisering til alle deltagende forsøgspersoner for at bestemme behandlingsgruppetildelinger. Hvis individer i undersøgelsens udfaldsbegivenhed udgør en delmængde af den samlede undersøgelse, så skal disse udfaldspersoner også balanceres i deres potentielle konfoundere. Hvis f.eks. alle dødsfaldene i behandlingsgruppen er mænd, og alle i placebogruppen er kvinder, så forveksler køn sandsynligvis effekten af ​​behandlingen. 

Problemet er, at RCT-studier i det væsentlige aldrig eksplicit viser tilstrækkelig randomisering af deres udfaldspersoner, og hvad de foregiver at vise af randomisering for deres samlede behandlingsgrupper er næsten altid videnskabeligt irrelevant. Dette problem opstår sandsynligvis, fordi de personer, der udfører RCT-undersøgelser, og de anmeldere og tidsskriftsredaktører, der overvejer deres artikler, ikke forstår epidemiologiske principper tilstrækkeligt.

I de fleste RCT-publikationer giver efterforskerne en overfladisk indledende beskrivende tabel over behandlings- og placebogrupperne (som kolonner) vs. forskellige målte faktorer (som rækker). Det vil sige procentfordelingen af ​​behandlings- og placebopersoner efter køn, aldersgruppe, race/etnicitet osv. Tredje kolonne i disse tabeller er normalt p-værdi-statistikken for frekvensforskellen mellem behandlede og placebo-personer på hver målt faktor. Løst sagt estimerer denne statistik en sandsynlighed for, at en så stor frekvensforskel mellem behandlings- og placebopatienter kunne være opstået ved et tilfælde. I betragtning af at forsøgspersonerne blev tildelt deres behandlingsgrupper helt tilfældigt, er statistisk undersøgelse af randomiseringsprocessen tautologisk og irrelevant. At nogle faktorer i nogle RCT'er kan synes at være mere ekstreme, end tilfældigheder ville tillade under randomisering, skyldes kun, at flere faktorer nede i rækkerne er blevet undersøgt for fordelingsforskelle, og under sådanne omstændigheder skal statistisk kontrol af flere sammenligninger påberåbes.

Det, der kræves i den tredje kolonne i den beskrivende RCT-tabel, er ikke p-værdi, men et mål for størrelsen af ​​forveksling af den bestemte rækkefaktor. Forvirring måles ikke på, hvordan det opstod, men på hvor slemt det er. I min erfaring som karriereepidemiolog er det bedste enkeltmål for confounding den procentvise ændring i størrelsen af ​​forholdet mellem behandling og resultat med vs uden justering for confounderen. Så hvis for eksempel med justering for køn reducerer behandlingen dødeligheden med 25 % (relativ risiko = 0.75), men uden justering reducerer den med 50 %, så ville størrelsen af ​​forveksling efter køn være (0.75 – 0.50)/0.75 = 33 %. Epidemiologer overvejer generelt mere end en 10 % ændring med en sådan justering for at antyde, at konfundering er til stede og skal kontrolleres.

Som jeg har observeret, giver de fleste RCT-publikationer ikke omfanget af forvirrende estimater for deres overordnede behandlingsgrupper og aldrig for deres udfaldsfag. Så det er ikke muligt at sige, at udfaldspersonerne er blevet tilstrækkeligt randomiseret til alle de faktorer, der er angivet i papirets beskrivende tabel. Men den potentielle fatale fejl ved RCT-studier, hvad der ikke kan gøre dem bedre end ikke-randomiserede studier og i nogle tilfælde værre, er, at randomisering kun virker, når et stort antal forsøgspersoner er blevet randomiseret (Deaton og Cartwright, 2018), og det gælder specifikt for udfaldsfagene, ikke kun til det samlede studie. 

Overvej at vende en mønt ti gange. Det kan komme op med mindst syv hoveder og tre haler, eller omvendt, let ved en tilfældighed (34%). Størrelsen af ​​denne forskel, 7/3 = 2.33, er dog potentielt ret stor med hensyn til mulig forveksling. På den anden side ville forekomst af den samme størrelsesorden på 2.33 fra 70 eller flere hoveder ud af 100 vendinger være sjælden, p=.000078. For at randomisering skal virke, skal der være et betydeligt antal udfaldshændelser i både behandlings- og placebogruppen, f.eks. 50 eller flere i hver gruppe. Dette er den uudtalte potentielle store fejl ved RCT-studier, der gør deres plausibilitetsargument nytteløst, fordi RCT-undersøgelser generelt er designet til at have nok statistisk kraft til at finde statistisk signifikans af deres primære resultat, hvis behandlingen virker som forudsagt, men ikke designet til at have nok udfald emner for at reducere potentiel forvirring til mindre end 10 % siger.

Et vigtigt eksempel på dette problem kan ses i det første publicerede RCT-resultat for Pfizer BNT162b2 mRNA Covid-19-vaccinen (Polack et al., 2020). Denne undersøgelse blev betragtet som stor nok (43,548 randomiserede deltagere) og vigtig nok (Covid-19) til, at den på grund af sin formodede RCT-plausibilitet sikrede offentliggørelse i den "prestigefyldte" New England Journal of Medicine. Det primære resultat af undersøgelsen var forekomsten af ​​Covid-19 med debut mindst syv dage efter den anden dosis af vaccinen eller placebo-injektion. Men mens den observerede 162 tilfælde blandt placebo-personerne, nok til god randomisering, fandt den kun otte tilfælde blandt vaccine-personerne, ikke nær nok til, at randomisering havde gjort noget for at kontrollere confounding. 

Ud fra generel epidemiologisk erfaring vil en estimeret relativ risiko så stor (ca. 162/8 = 20) næppe helt være på grund af forvirring, men nøjagtigheden af ​​den relative risiko eller dens implicitte effektivitet ((20 – 1)/20 = 95 %) er i tvivl. At denne vaccine i brug ikke blev observeret at være så effektiv til at reducere infektionsrisikoen er ikke overraskende i betragtning af undersøgelsens svaghed på grund af utilstrækkelig stikprøvestørrelse til at sikre, at randomisering virkede for udfaldspersonerne i både behandlings- og placebogruppen.

Dette "dykke ned i epidemiologiens ukrudt" belyser, hvorfor et RCT-studie med færre end f.eks. 50 udfaldspersoner i hver eneste behandlingsarm af forsøget har ringe eller intet krav på at undgå mulig forvirring af umålte faktorer. Men det viser også, hvorfor en sådan retssag kan være værre end et ikke-randomiseret kontrolleret forsøg med samme eksponering og samme resultat. I ikke-randomiserede forsøg ved efterforskerne, at mange faktorer som mulige konfoundere kan påvirke forekomsten af ​​resultatet, så de måler alt, hvad de mener er relevant, for derefter at justere og kontrollere for disse faktorer i de statistiske analyser. 

Men i RCT'er tror efterforskere rutinemæssigt, at randomiseringen har været vellykket og udfører derfor ujusterede statistiske analyser, hvilket giver potentielt forvirrede resultater. Når du ser RCT'er paraderet som "store" undersøgelser på grund af deres titusindvis af deltagere, så se forbi det, til antallet af primære udfaldsbegivenheder i forsøgets behandlingsarme. Forsøg med et lille antal primære udfaldsbegivenheder er ubrugelige og bør ikke offentliggøres, endsige påberåbes af hensyn til folkesundheden eller politiske hensyn.

Empirisk bevis

Efter at have læst alt det foregående, tror du måske, at disse argumenter vedrørende randomiserede vs ikke-randomiserede forsøg er meget plausible, men hvad med empirisk bevis for at understøtte dem? Til det blev der udført en meget grundig analyse af Cochrane Library Database of Systematic Reviews (Anglemyer et al., 2014). Denne undersøgelse gennemsøgte syv elektroniske publikationsdatabaser for perioden fra januar 1990 til december 2013 for at identificere alle systematiske oversigtsartikler, der sammenlignede "kvantitative effektstørrelsesestimater, der måler effektivitet eller effektivitet af interventioner testet i [randomiserede] forsøg med dem, der er testet i observationsstudier. ” Faktisk en meta-analyse af meta-analyser, analysen inkluderede mange tusinde individuelle undersøgelsessammenligninger som opsummeret på tværs af 14 review-artikler. 

Bundlinjen: en gennemsnitlig forskel på kun 8 % (95 % konfidensgrænser, -4 % til 22 %, ikke statistisk signifikant) mellem RCT'erne og deres tilsvarende ikke-randomiserede forsøgsresultater. Sammenfattende viser denne viden - den empiriske såvel som den, der er baseret på epidemiologiske principper -, at randomiserede forsøg, modsat såkaldt "plausibilitet", ikke har nogen automatisk rangering som en guldstandard for medicinsk bevis eller som den eneste acceptable form for medicinsk evidens, og at enhver undersøgelse skal undersøges kritisk og objektivt for sine egne styrker og svagheder, og for hvor meget disse styrker og svagheder betyder noget for de konklusioner, der drages.

Andre plausibiliteter

Under Covid-19-pandemien er adskillige andre påstande om videnskabelige beviser blevet brugt til at retfærdiggøre folkesundhedspolitikker, herunder til selve erklæringen om selve pandemien. Baggrunden for mange af disse har været det plausible, men fejlagtige princip, at målet med folkesundhedspandemihåndtering er at minimere antallet af mennesker, der er inficeret med SARS-CoV-2-virussen. 

Den politik kan virke indlysende, men den er forkert som en generel politik. Det, der skal minimeres, er de skadelige konsekvenser af pandemien. Hvis infektion fører til ubehagelige eller irriterende symptomer for de fleste mennesker, men ingen alvorlige eller langsigtede problemer - som det generelt er tilfældet med SARS-CoV-2, især i Omicron-æraen - så ville der ikke være nogen håndgribelig fordel for den almene folkesundhed indgreb og begrænsninger, der krænker sådanne individers naturlige eller økonomiske rettigheder og forårsager skade i sig selv. 

Vestlige samfund, inklusive USA, tager årlige luftvejsinfektionsbølger i stiv arm uden erklærede pandemiske nødsituationer, selv om de producerer millioner af inficerede individer hvert år, fordi konsekvenserne af infektion anses generelt for at være mindre medicinske, endda tillader nogle titusindvis af dødsfald årligt. 

Det blev fastslået i de første par måneder af Covid-19-pandemien, at risikoen for infektionsdødelighed varierede med mere end 1,000 gange over aldersspændet, og at mennesker uden kroniske helbredstilstande såsom diabetes, fedme, hjertesygdomme, nyresygdomme, kræfthistorie osv. havde en ubetydelig risiko for dødelighed og meget lav risiko for indlæggelse. På det tidspunkt var det ligetil at definere kategorier af højrisikoindivider, som i gennemsnit ville drage fordel af folkesundhedsinterventioner, versus lavrisikoindivider, som ville klare infektionen uden nævneværdige eller langsigtede problemer. Således var en obsessiv, ensartet pandemihåndteringsplan, der ikke skelnede risikokategorier, urimelig og undertrykkende fra begyndelsen.

Følgelig har foranstaltninger fremmet af plausibilitet for at reducere smitteoverførsel, selv hvis de havde været effektive til det formål, ikke tjent god pandemihåndtering. Disse foranstaltninger blev dog aldrig retfærdiggjort af videnskabelige beviser i første omgang. Six-Foot Social Distance Rule var et vilkårligt sammenkog af CDC (Dangor, 2021). Påstande om fordele ved at bære ansigtsmasker har sjældent skelnet mellem potentielle fordele for bæreren - for hvem en sådan brug ville være et personligt valg om at acceptere mere teoretisk risiko eller ej - kontra fordele for tilskuere, såkaldt "kildekontrol", hvor offentligheden sundhedsmæssige overvejelser kan være relevante. Undersøgelser af maskebaseret kildekontrol for luftvejsvira, hvor undersøgelserne er uden fatale fejl, har ikke vist nogen nævneværdig fordel ved at reducere smitteoverførsel (Alexander, 2021; Alexander, 2022; Burns, 2022).

Generelle befolkningsnedspærringer er aldrig blevet brugt i vestlige lande og har ingen tegn på effekt for at gøre andet end at udskyde det uundgåelige (Meunier, 2020), som Australiens befolkningsdata tydeliggør (Worldometer, 2022). I den endelige diskussion af folkesundhedsforanstaltninger til bekæmpelse af pandemisk influenza (Inglesby et al., 2006), udtaler forfatterne, "Der er ingen historiske observationer eller videnskabelige undersøgelser, der understøtter indespærring i karantæne af grupper af muligvis inficerede mennesker i længere perioder for at bremse spredningen af ​​influenza. En skrivegruppe fra Verdenssundhedsorganisationen (WHO) konkluderede efter at have gennemgået litteraturen og overvejet moderne internationale erfaringer, at "tvungen isolation og karantæne er ineffektive og upraktiske." … De negative konsekvenser af storstilet karantæne er så ekstreme (tvungen indespærring af syge mennesker med brønden; fuldstændig begrænsning af bevægelse af store befolkningsgrupper; vanskeligheder med at skaffe kritiske forsyninger, medicin og mad til folk inde i karantænezonen), at denne afbødning foranstaltning bør fjernes fra seriøs overvejelse."

Om rejserestriktioner har Inglesby et al. (2006) bemærker: "Rejsebegrænsninger, såsom lukning af lufthavne og screening af rejsende ved grænser, har historisk set været ineffektive. World Health Organization Writing Group konkluderede, at 'screening og karantæne, der kommer ind på rejsende ved internationale grænser, ikke væsentligt forsinker virusintroduktion i tidligere pandemier ... og vil sandsynligvis være endnu mindre effektiv i den moderne æra.'" Om skolelukninger (Inglesby et al., 2006): "I tidligere influenzaepidemier har skolelukningers indvirkning på sygdomsraterne været blandet. En undersøgelse fra Israel rapporterede et fald i luftvejsinfektioner efter en 2-ugers lærerstrejke, men faldet var kun tydeligt for en enkelt dag. På den anden side, da skolerne lukkede for en vinterferie under pandemien i 1918 i Chicago, 'udvikledes der flere influenzatilfælde blandt elever … end når skolerne var i gang'."

Denne diskussion gør det klart, at disse handlinger, der angiveligt griber ind i virusoverførslen på grundlag af plausibilitetsargumenter for deres effektivitet, både er blevet vildledt til håndtering af pandemien og ikke underbygget af videnskabelige beviser for effektivitet i at reducere spredning. Deres storstilede promovering har demonstreret, at folkesundhedspolitikker i Covid-19-æraen ikke er lykkedes.

Plausibilitet vs dårlig videnskab

Man kunne argumentere for, at forskellige folkesundhedspolitikker såvel som information, der er stillet til rådighed for offentligheden, ikke er blevet understøttet af plausibilitet, men i stedet af dårlig eller fatalt mangelfuld videnskab, der udgiver sig for at være ægte videnskab. For eksempel i dets interne, ikke-peer-reviewede tidsskrift, Ugerapporter om sygelighed og dødelighed, CDC har offentliggjort en række analyser af vaccinens effektivitet. Disse rapporter beskrev tværsnitsundersøgelser, men analyserede dem, som om de var case-kontrolundersøgelser, systematisk ved at bruge estimerede odds ratio-parametre i stedet for relative risici til at beregne vaccineeffektivitet. Når undersøgelsesresultater er sjældne, f.eks. færre end 10 % af forsøgspersonerne, så kan oddsratioer tilnærme relative risici, men ellers har oddsratio tendens til at være overvurderet. I tværsnitsstudier kan relative risici imidlertid beregnes direkte og kan justeres for potentielle konfoundere ved relativ risikoregression (Wacholder, 1986), svarende til brugen af ​​logistisk regression i case-kontrolstudier.

Et repræsentativt eksempel er en undersøgelse af effektiviteten af ​​tredjedosis Covid-19-vacciner (Tenforde et al., 2022). I denne undersøgelse, "... IVY-netværket indskrev 4,094 voksne i alderen ≥18 år," og efter relevante emneekskluderinger, "var 2,952 indlagte patienter inkluderet (1,385 case-patienter og 1,567 ikke-COVID-19 kontroller)." Tværsnitsundersøgelser – ved design – identificerer det samlede antal forsøgspersoner, hvorimod antallet af tilfælde og kontroller, og eksponerede og ueksponerede, sker uden for efterforskerens indgriben, dvs. uanset hvilke naturlige processer der ligger til grund for de medicinske, biologiske og epidemiologiske mekanismer, der undersøges. Ved at udvælge et samlet antal emner kan Tenforde et al. undersøgelse er per definition et tværsnitsdesign. Denne undersøgelse rapporterede en vaccineeffektivitet på 82% blandt patienter uden immunkompromitterende tilstande. Dette estimat afspejler en justeret odds ratio på 1 – 0.82 = 0.18. Imidlertid var andelen af ​​casepatienter blandt de vaccinerede 31 % og blandt de uvaccinerede var 70 %, hvoraf ingen af ​​dem er tilstrækkeligt sjældne til at tillade brug af oddsratio-tilnærmelse til at beregne vaccineeffektivitet. Ved tallene i undersøgelsesrapporten tabel 3 beregner jeg en ujusteret relativ risiko på 0.45 og en tilnærmelsesvis justeret relativ risiko på 0.43, hvilket giver den sande vaccineeffektivitet på 1 – 0.43 = 57 %, hvilket er væsentligt anderledes og meget værre end de 82 %. præsenteret i papiret.

I en anden sammenhæng, efter at jeg publicerede en sammenfattende oversigtsartikel om brugen af ​​hydroxychloroquin (HCQ) til tidlig ambulant Covid-19-behandling (Risch, 2020), blev en række artikler om kliniske forsøg offentliggjort i et forsøg på at vise, at HCQ er ineffektivt . Den første af disse såkaldte "gendrivelser" blev udført hos indlagte patienter, hvis sygdom er næsten helt anderledes i patofysiologi og behandling end tidlig ambulant sygdom (Park et al., 2020). De vigtige resultater, som jeg havde behandlet i min gennemgang, risici for hospitalsindlæggelse og dødelighed, blev distraheret i disse værker af fokus på subjektive og mindre udfald såsom varigheden af ​​viral testpositivitet eller længden af ​​hospitalsophold.

Efterfølgende begyndte RCT'er af ambulant brug af HCQ at blive offentliggjort. En typisk er den af ​​Caleb Skipper et al. (2020). Det primære endepunkt for dette forsøg var en ændring i den samlede selvrapporterede symptomsværhedsgrad over 14 dage. Dette subjektive endepunkt var af ringe pandemisk betydning, især i betragtning af, at forsøgspersonerne i undersøgelser af denne forskergruppe var moderat i stand til at fortælle, om de var i forsøgets HCQ- eller placeboarme (Rajasingham et al., 2021) og dermed selv- rapporterede resultater var ikke alle, der blindede for medicinarmene. Ud fra deres statistiske analyser konkluderede forfatterne passende, at "Hydroxychloroquin reducerede ikke væsentligt symptomsværhedsgraden hos ambulante patienter med tidlig, mild COVID-19." Imidlertid rapporterede de generelle medier denne undersøgelse som viser, at "hydroxychloroquin ikke virker." For eksempel Jen Christensen (2020) i CNN Health udtalte om denne undersøgelse: "Det malariamedicinske lægemiddel hydroxychloroquin gavnede ikke ikke-indlagte patienter med milde Covid-19-symptomer, som blev behandlet tidligt i deres infektion, ifølge en undersøgelse offentliggjort torsdag i det medicinske tidsskrift Annals of Internal Medicine". 

Men faktisk rapporterede Skipper-undersøgelsen om de to vigtige udfald, risici for hospitalsindlæggelse og dødelighed: med placebo, 10 indlæggelser og 1 dødsfald; med HCQ, 4 indlæggelser og 1 dødsfald. Disse tal viser en 60 % reduceret risiko for hospitalsindlæggelse, hvilket, selvom det ikke er statistisk signifikant (p=0.11), er helt i overensstemmelse med alle andre undersøgelser af indlæggelsesrisiko for HCQ-brug i ambulante patienter (Risch, 2021). Ikke desto mindre er disse små antal udfaldsbegivenheder ikke nær nok til, at randomisering har afbalanceret nogen faktorer, og undersøgelsen er i det væsentlige ubrugelig på dette grundlag. Men det blev stadig misfortolket i lægmandslitteraturen som at vise, at HCQ ikke giver nogen fordel ved ambulant brug.

konklusioner

Mange andre tilfælde af plausibel videnskabelig klapsalver eller dårlig videnskab har fundet sted under Covid-19-pandemien. Som det blev set med de tilbagetrukne Surgisphere-artikler, publicerer medicinske tidsskrifter rutinemæssigt og ukritisk dette nonsens, så længe konklusionerne stemmer overens med regeringens politikker. Denne samling af falsk viden er blevet bekendtgjort på højeste niveau af NSC, FDA, CDC, NIH, WHO, Wellcome Trust, AMA, medicinske specialitetsbestyrelser, statslige og lokale offentlige sundhedsagenturer, multinationale farmaselskaber og andre organisationer rundt om i verden der har krænket deres ansvar over for offentligheden eller bevidst har valgt ikke at forstå den falske videnskab. 

Det amerikanske senat stemte for tredje gang for at afslutte Covid-19 undtagelsestilstanden, men præsident Biden erklærede, at han ville nedlægge veto mod foranstaltningen på grund af "frygt" for gentagelse sagsnumre. Mine kolleger og jeg argumenterede for næsten et år siden, at den pandemiske nødsituation var forbi (Risch et al., 2022), men alligevel fortsætter den falske tillid til sagstællinger for at retfærdiggøre undertrykkelse af menneskerettigheder under dække af "nødsituation" med uformindsket styrke.

Massiv censur fra de traditionelle medier og en stor del af de sociale medier har blokeret de fleste offentlige diskussioner om denne dårlige og falske videnskab. Censur er det uforsvarliges værktøj, da gyldig videnskab i sagens natur forsvarer sig selv. Indtil offentligheden begynder at forstå forskellen mellem plausibilitet og videnskab, og hvor stor indsatsen har været for at masseproducere videnskabeligt "produkt", der ligner videnskab, men ikke er det, vil processen fortsætte, og ledere, der søger autoritær magt, vil fortsætte med at stole på det for falsk begrundelse.

Referencer

Alexander, PE (2021, 20. december). Mere end 150 sammenlignende undersøgelser og artikler om maskeineffektivitet og skader. Brownstone Institute. https://brownstone.org/articles/more-than-150-comparative-studies-and-articles-on-mask-ineffectiveness-and-harms/

Alexander, PE (2022, 3. juni). CDC nægter at sende rettelsen til sin maskeundersøgelse. Brownstone Institute. https://brownstone.org/articles/cdc-refuses-to-post-the-fix-to-its-mask-study/

Anglemyer, A., Horvath, HT, Bero, L. (2014). Sundhedsresultater vurderet med observationelle undersøgelsesdesign sammenlignet med dem, der blev vurderet i randomiserede forsøg (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews, 4, artikel MR000034. https://doi.org/10.1002/14651858.MR000034.pub2

Bae, J.-M. (2016). Et forslag til kvalitetsvurdering i systematiske reviews af observationsstudier i ernæringsepidemiologi. Epidemiologi og sundhed, 38, artikel e2016014. https://doi.org/10.4178/epih.e2016014

Berger, MA (2011). Antageligheden af ​​sagkyndig vidneudsagn. I National Research Council, Committee on the Development of the Third Edition of the Reference Manual on Scientific Evidence, Referencehåndbog om videnskabelig evidens, Tredje Udgave (s. 11-36). National Academies Press. https://nap.nationalacademies.org/catalog/13163/reference-manual-on-scientific-evidence-third-edition

Burns, E. (2022, 10. november). En anden dag, en anden frygtelig maske-undersøgelse. Lad os se under motorhjelmen på det nyeste stykke videnskab af lav kvalitet om masker. Understak. https://emilyburns.substack.com/p/another-day-another-terrible-mask

Centre for Medicare & Medicaid Services. (2022, juni). Søg Åbne Betalinger. US Department of Health and Human Services, Centers for Medicare & Medicaid Services. https://openpaymentsdata.cms.gov/

Christensen, J. (2020, 16. juli). Hydroxychloroquine hjælper heller ikke Covid-19-patienter, der ikke er indlagt, finder ny undersøgelse. CNN Health. https://www.cnn.com/2020/07/16/health/hydroxychloroquine-doesnt-work-hospitalized-patients/

Collins, R., Bowman, L., Landray, M., & Peto, R. (2020). Randomiseringens magi versus myten om beviser fra den virkelige verden. New England Journal of Medicine, 382 (7), 674-678. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMsb1901642

Dangor, G. (2021, 19. september). CDC's seks-fods regel for social afstand var 'vilkårlig', siger tidligere FDA-kommissær. Forbes. https://www.forbes.com/sites/graisondangor/2021/09/19/cdcs-six-foot-social-distancing-rule-was-arbitrary-says-former-fda-commissioner/

Deaton, A., & Cartwright, N. (2018). Forståelse og misforståelse af randomiserede kontrollerede forsøg. Samfundsvidenskab og medicin, 210, 2-21. https://doi.org/10.1016/j.socscimed.2017.12.005

Feynman, RP (1974). Cargo Cult Science. Ingeniør og Videnskab, 37 (7), 10-13. https://resolver.caltech.edu/CaltechES:37.7.CargoCult

Goldberger, J., Waring, CH, & Willets, DG (1915). Forebyggelse af pellagra: En test af kost blandt institutionelle indsatte. Folkesundhedsrapporter, 30 (43), 3117-3131. https://www.jstor.org/stable/4572932

Hartling, L., Milne, A., Hamm, MP, Vandermeer, B., Ansari, M., Tsertsvadze, A., Dryden, DM (2013). Test af Newcastle Ottawa-skalaen viste lav pålidelighed mellem individuelle anmeldere. Journal of Clinical Epidemiology, 66, 982-993. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2013.03.003

Hill, AB (1965). Miljøet og sygdommen: sammenhæng eller årsagssammenhæng. Proceedings of the Royal Society of Medicine, 58 (5), 295-300. https://doi.org/10.1177/003591576505800503

Inglesby, TV, Nuzzo, JB, O'Toole, T., Henderson, DA (2006). Sygdomsbekæmpende foranstaltninger til bekæmpelse af pandemisk influenza. Biosikkerhed og bioterrorisme: Bioforsvarsstrategi, -praksis og -videnskab, 4 (4): 366-375. https://doi.org/10.1089/bsp.2006.4.366

Meunier, T. (2020, 1. maj). Fuld låsepolitik i Vesteuropa-lande har ingen tydelig indvirkning på COVID-19-epidemien. medRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.04.24.20078717

MSNBC. (2021, 9. juni). Fauci reagerer på angreb fra republikanere [Video]. Youtube. https://www.youtube.com/watch?v=z-tfZr8Iv0s

National Library of Medicine (2021, maj). ClinicalTrials.gov. Historie, politikker og love. US Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Library of Medicine. https://clinicaltrials.gov/ct2/about-site/history

Park, JJH, Decloedt, EH, Rayner, CR, Cotton, M., Mills, EJ (2020). Kliniske forsøg af sygdomsstadier i COVID 19: kompliceret og ofte fejlfortolket. Lancet Global Health, 8(10), e1249-e1250. https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30365-X

Polack, FP, Thomas, SJ, Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., Perez, JL, Pérez Marc, G., Moreira, ED, Zerbini, C., Bailey, R. ., Swanson, KA, Roychoudhury, S., Koury, K., Li, P., Kalina, WV, Cooper, D., Frenck, RW, Jr., Hammitt, LL, …, Gruber, WC (2020). Sikkerhed og effekt af BNT162b2 mRNA Covid-19-vaccinen. New England Journal of Medicine, 383 (27), 2603-2615. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034577

Rajasingham, R., Bangdiwala, AS, Nicol, MR, Skipper, CP, Pastick, KA, Axelrod, ML, Pullen, MF, Nascene, AA, Williams, DA, Engen, NW, Okafor, EC, Rini, BI, Mayer , IA, McDonald, EG, Lee, TC, Li P., MacKenzie, LJ, Balko, JM, Dunlop, SJ, …, Lofgren, SM (2021). Hydroxychloroquin som præ-eksponeringsprofylakse for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) hos sundhedsarbejdere: Et randomiseret forsøg. Kliniske Infectious Diseases, 72(11), e835-e843. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1571

Risch, HA (2020). Tidlig ambulant behandling af symptomatiske, højrisiko-covid-19-patienter, der bør øges med det samme som nøglen til pandemiskrisen. American Journal of Epidemiology, 189 (11), 1218-1226. https://doi.org/10.1093/aje/kwaa093

Risch, HA (2021, 17. juni). Hydroxychloroquin i tidlig behandling af højrisiko COVID-19 ambulante patienter: Effekt- og sikkerhedsbeviser. EarlyCovidCare.org, https://earlycovidcare.org/wp-content/uploads/2021/09/Evidence-Brief-Risch-v6.pdf

Risch, H., Bhattacharya, J., Alexander, PE (2022, 23. januar). Nødsituationen skal afsluttes nu. Brownstone Institute. https://brownstone.org/articles/the-emergency-must-be-ended-now/

Sackett, DL, Rosenberg, WMC, Gray, JAM, Haynes, RB, & Richardson, WS (1996). Evidensbaseret medicin: hvad det er og hvad det ikke er. BMJ, 312, artikel 71. https://doi.org/10.1136/bmj.312.7023.71

Skipper, CP, Pastick, KA, Engen, NW, Bangdiwala, AS, Abassi, M., Lofgren, SM, Williams, DA, Okafor, EC, Pullen, MF, Nicol, MR, Nascene, AA, Hullsiek, KH, Cheng , MP, Luke, D., Lother, SA, MacKenzie, LJ, Drobot, G., Kelly, LE, Schwartz, IS, …, Boulware, DR (2020). Hydroxychloroquin hos ikke-hospitaliserede voksne med tidlig COVID-19: Et randomiseret forsøg. Annals of Internal Medicine, 173 (8), 623-631. https://doi.org/10.7326/M20-4207

Tenforde, MW, Patel, MM, Gaglani, M., Ginde, AA, Douin, DJ, Talbot, HK, Casey, JD, Mohr, NM, Zepeski, A., McNeal, T., Ghamande, S., Gibbs, KW, Files, DC, Hager, DN, Shehu, A., Prekker, ME, Erickson, HL, Gong, MN, Mohamed, A., …, Self, WH (2022). Morbidity and Mortality Weekly Report, 71(4), 118-124. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/71/wr/mm7104a2.htm

Tigas, M., Jones, RG, Ornstein, C., & Groeger, L. (2019, 17. oktober). Dollars for Docs. Hvordan industridollar nåede frem til dine læger. ProPublica. https://projects.propublica.org/docdollars/

Wacholder, S. (1986). Binomial regression i GLIM: estimering af risikoforhold og risikoforskelle. American Journal of Epidemiology, 123 (1), 174-184. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a114212

Whelan, R. (2020, 3. august). 2020-08-03 – CNN COVID med interview Harvey Risch, Yale Epidemiologist [Video]. Youtube. https://www.youtube.com/watch?v=gGO6Ke81bUQ

Verdensmåler. (2022, 15. november). Samlede coronavirus-tilfælde i Australien. Verdensmåler. https://www.worldometers.info/coronavirus/country/australia/