CDC's vaccineeffektiv epidemiologisk inkompetence

Med jævne mellemrum under Covid-19-pandemien har CDC-videnskabeligt personale brugt deres tilgængelige undersøgelsesdata til at estimere effektiviteten af ​​nuværende eller nyere versioner af Covid-19-vacciner for at reducere risikoen for at teste positiv for Covid-19. Selvom det at "teste positivt" har været noget kontroversielt på grund af de involverede hemmelige PCR Ct-tærskeltal, der har gjort det muligt for ikke-infektiøse mennesker med ikke-genkendt Covid-19 fra nogle uger tidligere at forblive test-positive, er mit mål her at illustrere CDC's problematiske epidemiologiske metoder, der i væsentlig grad har oppustet de procenter af vaccineeffektivitet, som de har rapporteret.

Kontrollerede epidemiologiske undersøgelser falder i tre og kun tre grundlæggende undersøgelsesdesign. Enten udtages en samlet prøve af forsøgspersoner, og hvert forsøgsperson evalueres både for sagsstatus og tidligere eksponeringsstatus - dette er en tværsnitsundersøgelse - eller også følges en prøve af eksponerede mennesker og en prøve af ueksponerede mennesker for at se, hvem der bliver en case og hvem der opnås en kontrol – en kohorteundersøgelse – eller en stikprøve af cases og en stikprøve af kontroller, og hvert individ vurderes for tidligere eksponeringsstatus – dette er et case-kontrolstudie. Hvis et kohortestudie involverer randomisering af forsøgspersonerne til de eksponerede og ueksponerede, er dette et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT), men studiedesignet er stadig kohorte.

I en tværsnitsundersøgelse og en kohorteundersøgelse er den risiko at få udfaldet af interesse (dvs. at være en case-subjekt, her tester positiv) kan estimeres for de eksponerede personer ved antallet af tilfælde blandt de eksponerede divideret med det samlede antal eksponerede. Tilsvarende for de ueksponerede. Det, der er af interesse, er sammenligningen af ​​disse to risici, den relative risiko (RR), risikoen i de eksponerede divideret med risikoen i de ueksponerede. RR estimerer, hvor meget værre risikoen er blandt de udsatte sammenlignet med de ueksponerede. For en vaccine eller anden eksponering, der sænker risikoen, vil RR være mindre end 1.0.

Tværsnits- og kohorteundersøgelser, ved deres prøveudtagningsdesign, gør det muligt at estimere RR ud fra deres data. Case-kontrolundersøgelser tillader dog ikke at estimere udfaldsrisici, fordi ændring af det relative antal stikprøvetilfælde i forhold til kontroller påvirker, hvad der ville være risikoestimaterne. I stedet giver case-kontrolstudier mulighed for at estimere odds af resultatet, ikke risikoen. For eksempel 2:1 odds for, at en begivenhed finder sted. Denne værdi er upåvirket af stikprøvedesignet. I case-kontrol undersøgelser estimeres de relative odds (eller odds ratio, OR) for udfaldet ved oddsene for udfaldet blandt de eksponerede, divideret med oddsene blandt de ueksponerede.

For en vaccine er dens effektivitet estimeret til 1.0 – RR. For case-kontrol undersøgelsesdata, der kun estimerer ELLER ikke RR, hvornår tilnærmer OR RR nøjagtigt nok til at blive erstattet i denne formel? Dette spørgsmål har en detaljeret epidemiologisk historie ud over det nuværende omfang, men i den enkleste forstand tilnærmer OR RR, når tilfælde i befolkningen er sjældne sammenlignet med kontroller.

Nu til CDC og dets systematiske epidemiologiske fejl. I en nylig analyse, Link-Gelles og kolleger prøvet i alt 9,222 kvalificerede Covid-19-lignende symptomatiske individer, der søger Covid-19-test på CVS og Walgreen Co. apoteker i løbet af den 21. september 2023 til den 14. januar 2024. De vurderede den tidligere vaccinationsstatus for hvert individ samt positivitet af testresultatet. Per definition er dette en tværsnitsundersøgelse, fordi der ikke blev udtaget prøver af individuelle antal tilfælde og kontroller eller individuelle antal eksponerede (vaccinerede) og ueksponerede (uvaccinerede). Kun det samlede antal forsøgspersoner blev udtaget.

Men efterforskerne estimerede OR ikke RR ud fra disse data ved at bruge en statistisk analysemetode kaldet logistisk regression, der gør det muligt at justere OR for forskellige mulige forvirrende faktorer. Der er intet galt i at bruge logistisk regression og opnå estimerede OR'er i ethvert studiedesign; problemet er at bruge OR-værdien i stedet for RR i vaccineeffektivitetsformlen 1.0 – RR. Fordi undersøgelsesdesignet var tværsnit, kunne efterforskerne have undersøgt relative tilfælde i populationen ud fra deres stikprøvetal, men de så ikke ud til at gøre dette. Faktisk omfattede sager 3,295 af de i alt 9,222 stikprøver, 36%, hvilket ikke er nær lille nok til at bruge OR som en erstatning for RR. Dette gælder både blandt de eksponerede forsøgspersoner (25 %) og de ueksponerede (37 %).

Ikke desto mindre er det muligt at få en nogenlunde idé om, hvor meget denne dårlige antagelse påvirkede forfatternes påståede samlede vaccineeffektivitet på 54 %. Det relevante antal emner, vist i tabellen nedenfor, er angivet i tabel 1 og 3 i Link-Gelles papiret. RR-beregningen ud fra disse rådata er enkel. Risikoen hos de vaccinerede er 281/1,125 = 25 %; hos uvaccinerede er det 3,014/8,097 = 37 %. RR er forholdet mellem disse to, 25%/37% = 0.67, således ville vaccineeffektiviteten baseret på disse rådata være 1.0 – 0.67 = 0.33 eller 33%.

Tilsvarende kan OR estimeres ud fra disse rådata til 0.56, hvilket, hvis det anvendes i vaccineeffektivitetsformlen, ville give en effektivitet på 44 %, væsentligt anderledes end 33 %-effektiviteten, som korrekt estimeret ved brug af RR.

Link-Gelles et al. brugte den justerede OR = 0.46 som opnået fra deres logistiske regressionsanalyse. Dette adskiller sig fra den ujusterede OR = 0.56 med en faktor på 0.46/0.56 = 0.82. Vi kan bruge denne justeringsfaktor, 0.82, til at anslå, hvad den rå RR ville have været, hvis den var blevet justeret med de samme faktorer: 0.67*0.82 = 0.55. Disse tal er vist i tabellen nedenfor og viser, at den korrekte vaccineeffektivitet er ca. 45 %, ikke de hævdede 54 %, og mindre end det nominelle 50 % ønskede niveau.

Som epidemiolog er jeg uklar, hvorfor mine kolleger ved CDC fejlagtigt ville have brugt OR som en erstatning for RR, når den krævede antagelse for denne substitution ikke var opfyldt og var let at kontrollere i deres egne data. De har lavet denne fejl andre steder (Tenforde et al.), hvor det også gjorde en betydelig forskel i vaccineeffektivitet, ca. 57 % i modsætning til de hævdede 82 %. Måske troede forfatterne, at den eneste tilgængelige metode til at justere for flere forvekslende variable var logistisk regression, som bruger OR, men relativ-risiko regression til justering af RR har længe været tilgængelig i forskellige kommercielle statistiske analysepakker og er let implementeret (enebær).

Det forekommer mig overraskende, at tilsyneladende ingen af ​​de mere end 60 forfattere mellem Link-Gelles og Tenforde artiklerne erkendte, at prøveudtagningsdesignet for deres undersøgelser var tværsnit, ikke case-kontrol, og dermed at den korrekte parameter at bruge til at estimere vaccineeffektivitet var RR ikke OR, og at antagelsen om sjældne sygdomme for at erstatte OR med RR ikke var opfyldt i deres data. Disse undersøgelser overvurderede derfor væsentligt den sande vaccineeffektivitet i deres resultater. Dette er ikke et rent akademisk spørgsmål, fordi CDC folkesundhedspolitiske beslutninger kan udledes af ukorrekte resultater som disse.