Under mikroskopet: Cochranes Covid-19 Vaccines Review

Der har været lidt opmærksomhed på Cochranes anmeldelse af Vacciner mod covid-19, i skærende kontrast til den verdensomspændende medieopmærksomhed, der er blevet tildelt dens anmeldelse af ansigtsmasker.

Da Cochrane-anmeldelser er blevet hyldet som "strenge" og "pålidelige", er det klogt at anvende samme granskning af den seneste opdatering af "Effekt og sikkerhed af COVID-19-vacciner."

Resultaterne af Cochrane Review?

Udgivet i december 2022 analyserer gennemgangen 41 randomiserede kontrollerede forsøg med 12 forskellige vacciner, der involverer mere end 400,000 personer uden en tidligere SARS-CoV-2-infektion.

Gennemgangen indikerer, at de fleste forsøg ikke var længere end to måneder og udført før fremkomsten af ​​bekymringsvarianter såsom Omicron (op til november 2021).

Sammenlignet med placebo (som for det meste var saltvand) konkluderer forfatterne med "høj sikkerhed", at de fleste af de tilgængelige vacciner kunne reducere symptomatisk Covid-19, og i nogle forsøg kunne de reducere alvorlig eller kritisk sygdom.

Den konkluderer også, at der "sandsynligvis var lille eller ingen forskel mellem de fleste vacciner og placebo for alvorlige bivirkninger."

På grund af forsøgsekskluderinger anerkendte forfatterne, at resultaterne ikke kunne generaliseres til gravide kvinder, mennesker, der allerede var blevet inficeret med SARS-CoV-2, eller immunkompromitterede mennesker.

En mangelfuld anmeldelse?

En kritik af Cochrane-anmeldelsen har for nylig været offentliggjort af forskerne Peter Doshi, Joseph Fraiman, Juan Erviti, Mark Jones og Patrick Whelan.

Kritikken rejser nogle alvorlige bekymringer over de konklusioner, som Cochrane-forfatterne nåede frem til.

Doshi et al, er de samme forskere, der genanalyseret de pivotale mRNA-forsøg og fandt, at der forekom en yderligere alvorlig bivirkning (SAE) for hver 800 personer, der blev vaccineret med en mRNA-vaccine.

Dette modsiger Cochranes gennemgang, som konkluderer, at der er "liden eller ingen forskel i SAE'er sammenlignet med placebo."

Doshi et al pege på væsentlige fejl i Cochrane-gennemgangen, der kunne forklare de modstridende resultater.

For eksempel inkluderede SAE-tabeller i Modernas forsøgsrapporter effektdata om personer, der lider alvorligt Covid-19, som næsten udelukkende var i placebo-armen. Cochrane fjernede ikke effektivitetsdataene, før de præsenterede sin analyse af Moderna-vaccine SAE'er, og opstillede således resultater, der fortynder den sande skaderate.

Cochrane-gennemgangen viser også den absolutte forskel i SAE'er mellem de fleste Covid-vacciner og placebo "var færre end 5/1000 deltagere." Det svarer til 1 ud af 200 personer – hvilket ikke er sjældent – og uforenelig med Cochranes erklærede konklusion om, at der er "liden eller ingen forskel."

Ifølge Doshi et al, en anden fejl i Cochranes anmeldelse er det "sammensatte endepunkt", der bruges til at kategorisere "alvorlige eller kritiske Covid-19" tilfælde.

Doshis team påpeger, at endepunktet omfatter mange deltagere, der var ikke "alvorlig eller kritisk."

For eksempel i Moderna-forsøget, 21 ud af 30 tilfælde blev ikke indlagt (se tabel)

Der var også et problem med, hvordan "Covid-19-sager" blev talt i forsøgene, og dette problem blev overført til Cochrane-gennemgangen, da beviserne blev syntetiseret (skrald ind = skrald ud).

Forsøgssponsorerne ventede 1 uge (Pfizer) eller 2 uger (Moderna) efter dosis 2 før optælling af Covid-tilfælde.

Sagt på en anden måde blev Covid-sager først talt med 4 eller 6 uger efter dosis 1 blev administreret (se tabel)

At udelukke alle tilfælde i de 4-6 uger efter dosis 1 er "særligt bekymrende" for Doshi et al, fordi der var meget kort opfølgningstid, før producenterne besluttede at fjerne blindningen af ​​forsøgene og tilbyde vaccinen til placebogruppen (median opfølgning 2 måneder efter dosis 2).

Et andet problem fremhævet af Doshi et al, er den kendsgerning, at mRNA-vaccinerne var meget "reaktogene" og sandsynligvis ville "ublindede" deltagerne og påvirke forsøgsresultaterne. Folk i vaccinegruppen tog for eksempel mere medicin for at sænke deres feber efter behandling end dem, der fik placebo, hvilket gjorde det lettere at gætte, hvilken behandling de havde modtaget.

Ikke desto mindre vurderede Cochrane-anmelderne risikoen for bias relateret til blinding i retssagen som "lav."

Cochrane-gennemgangen siger også, at det er "uklart, om og hvordan vaccinebeskyttelsen aftager over tid", og at beviserne i deres anmeldelse er "opdateret til november 2021."

Dog Doshi et al sige, at dette er forkert. Cochrane-gennemgangen omfatter to artikler [1,2] hvor Pfizer faktisk viste, at effekten mod Covid-19 falder over tid – vaccineeffektiviteten var faldet til 84 % ≥4 måneder efter dosis 2.

Endelig omfattede forsøgene, der blev analyseret i Cochrane-gennemgangen, hovedsageligt raske mennesker, som aldrig havde været udsat for virussen, hvilket betyder, at virkningsresultaterne ikke længere gælder for de fleste mennesker, der er blevet raske efter en enkelt eller flere infektioner. På samme måde er forsøgene ikke gældende vedr gravideeller immunkompromitterede mennesker. Dette blev ikke understreget af Cochrane-anmelderne på trods af at det var en stor begrænsning.

Cochranes svar?

En medieforespørgsel med en liste over spørgsmål blev sendt til hovedforfatteren af ​​Cochrane-gennemgangen, Isabelle Boutron, professor i epidemiologi ved Université Paris Cité og direktør for Cochrane France.

Boutron bekræftede, at hendes team havde modtaget kommentarerne fra Doshi et al men svarede ikke på yderligere spørgsmål, forvent at skrive i en e-mail:

"Vi arbejder på svarene, som vil tage noget tid at kontrollere og svare[d] tilstrækkeligt på hvert punkt. Vi vil selvfølgelig informere dig, når vores svar er endeligt klaret".

Der er ingen tidsramme, inden for hvilken Cochrane-forfattere er forpligtet til at svare på kritik af deres anmeldelser - nogle har taget flere år. EN kritik af Cochranes anmeldelse af HPV-vacciner indsendt af Doshi et al i 2018, har stadig ikke modtaget svar.

Hvis Cochrane accepterer kritikken fra Doshi et al, og reviderer sin gennemgang i overensstemmelse hermed, vil den helt sikkert nå frem til en meget anden konklusion end den nuværende.

Genudgivet fra forfatterens understak