Bortset fra opdaget svig er der ingen stærkere kritik af en undersøgelse end at tilbagevise nøgleresultatet ved at bruge undersøgelsens data. Den mulighed opstår ikke ofte.
Jeg præsenterer et slående eksempel vedr en undersøgelse fra Israel. Forsøger at være metodisk, min artikel er noget til den lange side, men implikationerne i slutningen er radikale og brede.
Goldin et al. estimeret effektiviteten af Pfizer-vaccinen på flere Covid-relaterede udfald, herunder dødsfald, hos beboere på langtidsplejefaciliteter i Israel (gennemsnitsalder på 83 år). Den store kohorte (over 43,000) var stærkt skæv over for vaccinerede beboere (90 procent). Kun omkring 4,000 beboere blev ikke vaccineret.
Ved hjælp af en statistisk metode kaldet overlevelsesanalyse rapporterede forfatterne to aldersjusterede værdier af vaccineeffektivitet (VE) mod Covid-relateret død:
Springer man over ti dage efter den første dosis, var VE 72 procent.
Ved at springe omkring syv dage efter den anden dosis var VE 85 procent.
Goldin et al. også analyseret død af alle årsager som et endepunkt, hvilket mange forskere har udeladt. Vigtigst er det, to af deres tal (nedenfor) viser det kumulative antal Covid-dødsfald og alle dødsfald på flere tidspunkter - hvorfra vi kan beregne det kumulative antal af ikke-Covid dødsfald : døde. Sidstnævnte data er konsekvent blevet skjult i undersøgelser af vaccineeffektivitet.
Desuden har vi dødelighedsdata siden en "indeksdato", den dato, hvor den første dosis blev injiceret. Vi kan analysere dataene, som de burde have været analyseret. Ingen spring.
Kilde: Goldin et al.
Af en eller anden grund matcher tidspunkterne for Covid-død ikke nøjagtigt tidspunkterne for alle dødsfald, men de er ikke for langt fra hinanden (figurerne ovenfor). Derfor kan antallet af Covid-dødsfald på tidspunkterne for dødsfald af alle årsager (30 dage, 60 dage osv.) med rimelighed estimeres ved interpolation. Derefter afslører antallet af Covid-dødsfald fra dødsfald af alle årsager et afgørende stykke data: antallet af ikke-Covid-dødsfald.
Mine travle tabeller nedenfor viser det akkumulerede antal dødsfald (Covid, ikke-Covid) hos vaccinerede beboere og uvaccinerede beboere ved afslutningen af opfølgningen (5 måneder) og med tre midlertidige tidspunkter. Ved hjælp af simpel analyse, formelt kaldet "kumulativ forekomst", beregnede jeg risikoen for de to typer dødsfald hos vaccinerede (blå) og uvaccinerede (røde) beboere.
Den øverste tabel viser, at risikoen for Covid-død konsekvent var højere hos uvaccinerede end hos vaccinerede, men det overraskende resultat afsløres i den nederste tabel: det var også tilfældet for ikke-Covid-dødsfald! Dødeligheden af ikke-Covid-årsager hos 4,114 uvaccinerede beboere på plejehjem i Israel var 3 til 7 gange dødeligheden hos deres vaccinerede modparter, afhængigt af opfølgningstiden. Eller omvendt - dødeligheden af ikke-Covid-årsager var betydelig lavere hos beboere på plejehjem, der er vaccineret mod Covid. Det forbløffende resultat ses tidligt inden for en måned efter den første dosis.
Beskytter Pfizer-vaccinen mod død af ikke-Covid-årsager?
Vi har endnu ikke hørt nogen fremsætte påstanden.
Hvis ikke, hvad er forklaringen?
Det er enkelt og slet ikke overraskende. Beslutningen om hvem ikke vaccinationen var ikke tilfældig. Det må have været baseret på rimelige medicinske overvejelser, især forventet levetid. For eksempel, hvad er fordelen ved at vaccinere en 90-årig, der lider af fremskreden demens og metastatisk kræft?
De 4,114 uvaccinerede beboere var mere syge til at begynde med. Deres forventede levetid var kortere, uanset mulig SARS-CoV-2-infektion, og det er derfor, deres ikke-Covid-dødelighed var flere gange højere.
Sagt anderledes var det at tilhøre den uvaccinerede gruppe en generel markør for dårligere helbred. Eller omvendt - at tilhøre den vaccinerede gruppe var en markør for bedre sundhed. Det er selvfølgelig i gennemsnit.
Det fænomen, vi observerer her, kaldes den "sunde vaccinerede" bias, og det er veldokumenteret i forskningslitteraturen, går tilbage til influenzavacciner. Forspændingen er meget stærk hos svage ældre beboere på plejehjem, men det ses i alle aldersgrupper af den almindelige befolkning.
Implikationen af fænomenet "sunde vaccinerede" - når man estimerer vaccinens effektivitet - kaldes forvirrende bias. En naiv sammenligning af Covid-dødelighed hos vaccinerede og uvaccinerede mennesker, selvom de er aldersjusterede, er groft vildledende, fordi sidstnævnte har højere risiko for død til at starte med. I det mindste en del af deres højere Covid-dødelighed, hvis ikke alle, har intet at gøre med ikke at være vaccineret. De er simpelthen mere syge mennesker.
Selv Goldin et al. er klar over den skævhed, som de afsætter en sætning til i slutningen af artiklen:
"Den uvaccinerede gruppe kunne have lidt af flere følgesygdomme, hvilket førte til, at de er mere modtagelige for SARS-CoV-2-infektion og død, hvilket får vaccinens effektivitet til at virke højere, end den faktisk er.." [min kursiv]
Nogle forskere mener, at bias virker i den modsatte retning (kaldet confounding-by-indication bias), hvorved den usunde person er mere tilbøjelig til at blive vaccineret, fordi de er i fare. Uanset hvad er nettoeffekten af den sunde vaccinerede bias og confounding-by-indication bias, hvis sidstnævnte eksisterer, vist i den nederste tabel (ovenfor): de, der blev vaccineret, havde en væsentlig lavere ikke-Covid-dødelighed. De må have været sundere i gennemsnit, ikke omvendt.
Tabellen nedenfor viser risikoforholdet og VE mod Covid-død, som beregnet ud fra dataene i den foregående toptabel. VE er omkring 80 procent, når det beregnes på forskellige tidspunkter, og min forenklede beregning for hele opfølgningen (82 procent) svarer til hovedresultatet af Goldin et al. (85 procent). Husk på, at alle disse estimater er forvrængede (biased) versioner af sandheden på grund af den sunde vaccinerede bias (og naivt antager ingen yderligere kilder til bias).
Vigtigst er det, at dataene om risikoen for ikke-Covid-død muliggør en rudimentær korrektion af disse estimater, hvilket bestemt er bedre end ingen korrektion overhovedet. Metoden forklares bedst med et simpelt eksempel.
Antag, at tilsyneladende risikoen for Covid-død er dobbelt så høj hos uvaccinerede end hos vaccinerede, hvilket betyder en biased risk ratio på 0.5 til fordel for de vaccinerede og biased VE på 50 procent. Antag, at vi finder ud af, at risikoen for død som følge af ikke-Covid-årsager is også dobbelt så højt hos uvaccinerede. Hvad betyder det?
Vaccination har ikke gjort nogen forskel. Det havde ingen effekt på Covid-døden. En dobbelt risiko for Covid-død er den forventede "baseline"-risiko for død hos uvaccinerede, fordi de generelt er mere syge. Vaccinerede eller ej, ville de have haft en dobbelt risiko for at dø af Covid end deres vaccinerede modstykker - ligesom deres dobbelte risiko for død af ikke-Covid årsager. Det biased risikoforhold på 0.5 (VE=50 procent) bør korrigeres til 1 (VE=0 procent).
For at få et risikoforhold på 1, fra et biased risikoforhold på 0.5, skal vi gange 0.5 med 2, hvilket kan kaldes biasfaktoren. Biasfaktoren fanger den underliggende højere risiko for død hos dem, der ikke var vaccineret. Det kan estimeres ud fra risikoforholdet for ikke-Covid-dødelighed ved at sammenligne de uvaccinerede med deres vaccinerede modparter.
I mit simple eksempel ophævede korrektionsmetoden den formodede virkning af en vaccine. Som vi skal se næste gang, kan resultatet være alt fra svækket VE til negativ VE, hvor en formodet gavnlig vaccine faktisk er skadelig.
Tabellen nedenfor viser biasfaktoren i undersøgelsen af Goldin et al. ved opfølgningstid sammen med det korrigerede risikoforhold og den korrigerede VE. For eksempel havde uvaccinerede beboere på plejehjem i Israel over hele opfølgningen 3.5 gange større risiko for at dø af ikke-Covid-årsager end vaccinerede beboere (biasfaktor på 3.5). Multiplicering af det biased risikoforhold på 0.18 med 3.5 ændrede risikoforholdet til 0.63 og reducerede VE fra 82 procent til 37 procent.
Næsten alle Covid-dødsfald er akkumuleret i den tredje måned (888 ud af 899). Faktisk var den partiske VE i det væsentlige den samme (81 procent). Da biasfaktoren var højere (4.1), er den korrigerede VE nu 22 procent.
Uanset om VE var 22 procent eller 37 procent - det er en middelmådig vaccine. Og værre resultater er på vej.
De skæve estimater af VE steg minimalt over tid (fra 78 til 82 procent). Biasfaktoren faldt dog fra 7.3 i den første opfølgningsmåned til 3.5 over hele opfølgningen, hvilket ikke er så svært at forklare. I betragtning af den kortere forventede levetid for den uvaccinerede kohorte, døde de mest sårbare medlemmer af denne kohorte tidligere. De resterende mennesker udgjorde efterhånden en noget "sundere" overlevende kohorte, og derved indsnævrede ikke-Covid dødelighedskløften mellem uvaccinerede og vaccinerede.
Ved udgangen af den første måned var bias-faktoren 7.3 og ved udgangen af den anden måned var den 5.2, mens den bias-risikoratio var ens. Som følge heraf observerer vi en skadelig effekt af Pfizer-vaccinen i den første måned og en samlet nulvirkning ved udgangen af den anden måned. Det er henholdsvis negativt og nul VE mod Covid-død.
Når konklusionen er stærkt afhængig af mængden af data - ingen effektivitet inden for den anden måned versus 22 procent til 37 procent effektivitet med længere opfølgning - har vi en tommelfingerregel: Konklusionen er stærkere, hvor vi har mest af dataene, ikke efter tilføjelse af et par flere observationer. Omkring 95 procent af alle Covid-dødsfald er sket i de første to måneder (første række i tabellen ovenfor).
Korrektionsmetoden er ikke perfekt, og resultatet afhænger af værdien af biasfaktoren (et estimat i sig selv). Ikke desto mindre er en øget risiko for Covid-død i en tidlig post-vaccinationsfareperiode forenelig med andre data. Faktisk rapporterede nyhedsmedier i Israel udbrud af Covid-infektion på plejehjem kort efter påbegyndelsen af vaccinationskampagnen.
Nedenfor er to oversatte afsnit fra en Nyheds rapport, dateret 14. januar 2021, omkring tre uger inde i kampagnen:
"Endnu en gang et svigt på plejehjem: Samtidig med at anden dosis COVID-19-vacciner uddeles, rammer pandemien hårdt i de institutioner, hvor de ældre bor. I de seneste to uger er der registreret udbrud på ikke færre end 160 ældreinstitutioner, og 1,098 nye bekræftede tilfælde er blevet opdaget blandt beboere på institutioner, der alene er godkendt af Sundhedsministeriet.
Sideløbende med stigningen i antallet af patienter på plejehjem og plejehjem har "Senior Shield" [en task force for Covid-håndtering på plejehjem] i de seneste to uger holdt op med at offentliggøre den daglige rapport om Covid-sygelighedsdata på ældre institutioner på Sundhedsministeriets hjemmeside".
Hvorfor holdt de op med at rapportere? Har de også set en stigning i Covid-død blandt vaccinerede beboere på plejehjem i løbet af den første måned af kampagnen?
Uanset om Pfizer-vaccinen havde tidsafhængig negativ effektivitet, ingen effektivitet eller middelmådig effektivitet - den fremragende effektivitet mod Covid-død, som rapporteret af Goldin et al., var falsk. Forudsat at denne konklusion ikke anfægtes, hvad er implikationerne?
Nogle læsere tror måske, at tilbagevisningen af en undersøgelse ikke betyder meget. Goldin et al. er forkerte, men der er andre undersøgelser, der understøtter fortællingen om en "meget effektiv vaccine" i den udsatte befolkning. Vi viste ikke, at resultaterne fra disse undersøgelser også var falske.
Det er ikke sådan deduktiv inferens virker. Hvis VE mod Covid-død viser sig at være langt fra "meget effektiv" i en undersøgelse af svage ældre, må udlede at alle andre undersøgelser, der rapporterede lignende eller bedre VE, også er falske - ligeledes forvrænget af den sunde vaccinerede bias. Ellers er vi nødt til at lave en usandsynlig antagelse: På trods af alvorlig bias genererede tilfældighedernes spil mirakuløst den sande VE i studiet af Goldin et al.
Hvad skal der ske næste gang?
For det første papiret af Goldin et al. skal trækkes tilbage.
For det andet bør vaccination af svage ældre med opdaterede Covid-vacciner standses.
For det tredje bør offentlige sundhedsagenturer indlede en anmodning om ansøgninger (RFA) for placebokontrollerede randomiserede forsøg med Covid-vacciner på plejehjem - med Covid og dødelighed af alle årsager som endepunkter.
Sådanne forsøg er videnskabeligt begrundede, fordi beboere på plejehjem, den mest sårbare befolkning, blev udelukket fra de oprindelige forsøg (hvor død ikke var et endepunkt). Desuden bliver randomiserede forsøg i denne unikke population etisk obligatoriske, når VE korrigeres mod Covid-død fra observationsdata spænder fra middelmådige til negative, og der er vaccinerelaterede dødsfald.
Alt ovenstående er naturligvis relevant og anvendeligt i et andet univers.
Udgivet under a Creative Commons Attribution 4.0 International licens
For genoptryk, sæt venligst det kanoniske link tilbage til originalen Brownstone Institute Artikel og forfatter.
