Lancet Regional Health – Europa
Kære redaktør,
Nordstrӧm et al. har undersøgt den relative effektivitet af den fjerde dosis af en Covid-vaccine mod dødsfald af alle årsager versus tre doser hos ældre indbyggere i Sverige. Den ene af deres to årgange omfattede 24,524 beboere på plejehjem. Forfatterne estimerede vaccineeffektiviteten til omkring 40 procent hos svage ældre (et rateforhold på omkring 0.6).
Som jeg vil vise her, var den sande effekt et sted mellem et rateforhold på 1.2 og 2.4, nemlig negativ effektivitet. Den fjerde dosis var i bedste fald forgæves og muligvis skadelig for denne sårbare befolkning.
Studiedesignet var enkelt. Tre-dosis-recipienter blev matchet til fire-dosis-recipienter på flere variabler, og den matchede kohorte blev fulgt for død af enhver årsag. Forfatterne sprang den første uge efter vaccination over og estimerede effekten i to intervaller. Det bedste resultat (relativ effektivitet på 39 procent) blev afledt af en opfølgningsperiode på 7-60 dage, hvor tre fjerdedele af dødsfaldene er sket.
Forfatterne var klar over den vigtigste trussel mod validiteten af deres resultater: resterende forvirring af umålte sundhedskarakteristika. De skriver:
"Desuden, selvom tredjedosis modtagere havde lignende baseline karakteristika som fjerde dosis modtagere, modtog nogle tredje dosis modtagere sandsynligvis ikke den fjerde dosis på grund af forringet helbred, som ikke blev fanget af baseline karakteristika. Hvis det er tilfældet, vil dette øge deres risiko for død og resultere i en højere estimeret VE."
Det er den "sund vaccineret" bias, dokumenteret gentagne gange i forskellige datasæt fra forskellige lande. Vaccinerede er i gennemsnit sundere end uvaccinerede, og de, der fik N+1-dosis, var sundere end dem, der fik N-dosis. Det var sandt i britiske data for tredje dosis modtagere (versus to-dosis modtagere) og modtagere af fjerde dosis (versus tre-dosis modtagere).
Heldigvis kan skævheden fjernes, i hvert fald nogenlunde. Forskere fra Ungarsk vin , USA (Og mig selv) foreslog uafhængigt en lignende korrektionsmetode for Covid-død ved hjælp af data om ikke-Covid-dødsfald. Vi beregner en biasfaktor - forholdet mellem ikke-Covid-dødsfald i den syge gruppe versus den sundere gruppe - som afspejler forskellige baseline-karakteristika. Derefter multiplicerer vi det partiske risikoforhold for Covid-død med biasfaktoren.
Logikken er enkel: vi justerer risikoen for Covid-død opad i den sundere gruppe, for at skabe to grupper, der har sammenlignelig baseline-dødelighedsrisiko. Den resterende dødelighedsforskel, uanset hvilken retning, bør estimere vaccineeffekten. Korrektionen fører os ud over ufuldstændig justering ved at matche eller multivariabel regression, fordi den tager højde for umålte relevante variable.
Der er ingen data om Covid-død og ikke-Covid-død i undersøgelsen af Nordstrӧm et al., men den samme korrektion kan anvendes på dødelighed af alle årsager, undersøgelsens endepunkt, som forklaret herefter.
At modtagere af fire doser var sundere fremgår af de kumulative dødelighedsgrafer, som adskilles helt i begyndelsen af opfølgningen (figur nedenfor). Det er en klar indikation af en anden mortalitetsrisiko ved baseline, fordi vi ikke forventer nogen fordel ved den fjerde dosis inden for en uge efter en injektion. Derfor bør dødelighedsratioen ved udgangen af den første uge estimere biasfaktoren, som kan bruges til at korrigere rateratioer, afledt af senere, venstre-trunkeret, opfølgning.
Uden data om procentdelen eller antallet af dødsfald før den syvende dag (ca. 150?), estimerede jeg visuelt, at forholdet var omkring 4 (forstørret tal til venstre).
Til højre for forfatternes tabel 3 (nedenfor) beregnede jeg det korrigerede rateforhold for dødsfald af alle årsager i løbet af 7-60 dages opfølgning, idet jeg antog en biasfaktor på 4 (visuel estimering), 3 og 2 ( mest konservative). Den korrigerede effekt varierer fra 2.4 til 1.2 mod den fjerde dosis, en skadelig virkning.
Den samme stærke bias var tydelig i en undersøgelse af plejehjemsbeboere i Israel under den første vaccinationskampagne. Efter korrektion var det estimerede risikoforhold (to doser versus uvaccinerede) 1.6 ved 30 dages opfølgning og nul efter 60 dages opfølgning. Som bekendt er der ingen randomiserede forsøg med et dødelighedsendepunkt. Bias-tilbøjelige observationsstudier er alt, hvad vi har.
Sundhedsmyndigheder i Sverige og andre steder anbefaler endnu en booster til sårbare plejehjemsbeboere i det kommende efterår. Jeg er sikker på, at vi er enige om, at ingen ønsker at anbefale en indsprøjtning, der i bedste fald er ubrugelig og muligvis skadelig.
Jeg kunne have indsendt dette brev til dig, som normalt, og offentliggjort det her, hvis det blev afvist. Jeg havde dog forsøgt at indsende breve tre gange før og besluttede at vende rækkefølgen denne gang. I øvrigt min anden afvist brev blev indsendt til Lancet, og den pointe, jeg har gjort der om resterende forvirrende bias, blev for nylig afsløret (af andre) i et brev til redaktøren af New England Journal of Medicine.
Jeg håber, at du vil søge forfatternes svar, offentliggøre dette brev i dit tidsskrift og overveje at trække papiret tilbage pr. Nordstrӧm et al.
Med venlig hilsen,
Eyal Shahar, MD, MPH
Professor emeritus i folkesundhed
https://www.u.arizona.edu/~shahar/
Udgivet under a Creative Commons Attribution 4.0 International licens
For genoptryk, sæt venligst det kanoniske link tilbage til originalen Brownstone Institute Artikel og forfatter.
