Få et nyt Covid-skud? Beviserne tyder på andet

Efteråret er på vej, og Covid-propagandamaskinen, drevet af producenter af Covid-vacciner, er allerede her. Uden en eneste afprøvning af effektiviteten mod død, lipid-nanopartikler, der indeholder mRNA og måske mere (rest-DNA?), vil sandsynligvis blive tilføjet til almindelig influenzavaccination hver vinter. Måske vil de allerede til vinter ikke længere blive kaldt boosterdoser.

Det er derfor et passende tidspunkt at gense påstandene om høj effektivitet af den første booster, som blev tilføjet til to-shot-protokollen for to vintre siden. Ved hjælp af empiriske data fra tre kilder vil jeg her undersøge, hvad der er tilbage efter at have taget højde for den sunde vaccinerede bias (skal forklares) og vise ejendommelige træk ved dataene, der indikerer endnu dybere estimeringsproblemer. Derefter vil jeg diskutere en anden bias, kaldet differentiel misklassificering, som ikke let kan fjernes.

I betragtning af disse to skævheder (der kan være andre), var den sande effektivitet af den første booster et sted mellem middelmådig og nul, og det er umuligt at indsnævre dette område. Derfor var alle disse observationsundersøgelser af booster-effektiviteten ubrugelige.

At tage et nyt Covid-skud hver vinter, uanset om det kaldes booster eller ej, har intet empirisk grundlag. Byrden med at bevise effektivitet mod død hviler helt på offentlige sundhedsembedsmænd, og alt mindre end et randomiseret forsøg er uacceptabelt.

Den sunde vaccinerede bias

Jeg viede flere artikler til dette emne, som kan opsummeres som følger:

En naiv sammenligning af Covid-dødelighed hos vaccinerede og uvaccinerede mennesker, selvom aldersjusteret, er groft vildledende, fordi førstnævnte har en lavere risiko for død til at starte med. I det mindste en del af deres lavere Covid-dødelighed, hvis ikke alle, har intet at gøre med vaccinen. De er simpelthen sundere mennesker end deres uvaccinerede kolleger. Det kaldes den sunde vaccinerede bias.

Eller omvendt: uvaccinerede mennesker er i gennemsnit sygere end deres vaccinerede modstykker, og derfor har højere dødelighed generelt, herunder dødelighed fra Covid.

Biases er blevet undersøgt indgående af epidemiologer, biostatistikere og andre. Men hvis du kører en søgning efter "healthy vaccinee bias" på PubMed, en velkendt hjemmeside for biomedicinske artikler, vil du ikke finde mange publikationer. Der er kun 24 (31. august), inklusive nyere korrespondance i New England Journal of Medicine på booster-effektiviteten.

Den sunde vaccinerede bias, som mange fejlagtigt kalder selektionsbias, er en form for confounding bias. Desuden er det ikke begrænset til en sammenligning af vaccinerede med uvaccinerede, men videreføres med yderligere doser. De, der tog den tredje dosis, var i gennemsnit sundere end dem, der kun tog to doser. Vi vil se beviserne snart. Skift af sundere mennesker langs rækkefølgen af ​​doser har en anden ejendommelig effekt. For eksempel bliver den "tiloversblevne" gruppe af to-dosis modtagere sygere (mere sammenlignelig) med kohorten af ​​uvaccinerede.

Den sunde vaccinerede bias kan fjernes, i det mindste delvist, men der er ikke skrevet meget om metoden. Så vidt jeg ved, udviklede to forskergrupper uafhængigt af hinanden en korrektionsmetode for skæve risikoforhold: en gruppe fra Ungarn; en fra USA. Uvidende om det arbejde indtil for nylig, foreslog jeg også en metode. Interessant nok viser det sig, at det er den samme trivielle matematik, udtrykt i to eller tre former.

Uanset matematikken er det almindelige underliggende princip simpelt. Vi ved, at vaccinerede mennesker i gennemsnit er sundere. Lad os bruge data om ikke-Covid-dødelighed til at estimere deres Covid-dødelighed, havde de været lige så usunde som deres uvaccinerede kolleger. Med andre ord vurderer vi risikoen i en kontrafaktisk tilstand, som ikke er observerbar. Faktisk er en af ​​flere måder at definere konfundering og deconfounding baseret på kontrafaktisk ræsonnement. (Der er andre veje.)

For at rette op på skævheden har vi brug for data om ikke-Covid-dødelighed efter vaccinationsstatus. Den type data er konsekvent blevet skjult. Indtil videre er jeg bekendt med tre kilder til data om ikke-Covid-død hos modtagere af den tredje dosis: England, Wisconsin og Israel.

Data fra Office of National Statistics (ONS), England

ONS er den største af de tre kilder. Det bureau udgiver med jævne mellemrum et omfattende datasæt med mange niveauer af stratificering, hvorfra jeg udtog månedlige data for dem, der fik den tredje dosis versus dem, der kun fik to doser. I begge tilfælde valgte jeg kun de personer, der modtog den sidste dosis for mindst 21 dage siden, og undgik sparsomme data for nogle andre kategorier og sikrede sammenlignelighed. Den periode, jeg undersøgte, var november 2021 til april 2022, kort efter påbegyndelsen af ​​boosterkampagnen indtil den næste (fjerde dosis) kampagne.

ONS-dataene inkluderer aldersstandardiserede dødelighedsrater for alle aldre, og også rater for 10-årige aldersgrupper med yderligere aldersstandardisering inden for disse aldersgrupper. Jeg valgte sidstnævnte satser. Resultaterne var næsten identiske ved brug af ikke-standardiserede rater, hvilket ikke er overraskende i betragtning af de snævre aldersbånd.

Eksemplet nedenfor viser, at satsen på ikke-Covid dødeligheden hos de ældste modtagere af kun to doser var 2.19 gange så høj hos deres alderssvarende modparter, som fik tre doser. De, der fortsatte med at tage boosteren, var i gennemsnit sundere. Det er den sunde vaccinerede bias, som var til stede i hver aldersgruppe i hver måned. Forholdet 2.19 kaldes biasfaktoren. Dens værdi varierede fra 2 til 5 i de fleste af de ONS-data, jeg ekstraherede. Den laveste værdi var 1.7 og den højeste var 8.1.

En naiv analyse giver et risikoforhold på 0.27 (vaccineeffektivitet på 73 procent) tilskrives at tage en tredje dosis versus at tage kun to doser. Begge er partiske skøn. For at beregne et korrigeret risikoforhold bør vi gange det skæve risikoforhold (0.27) med biasfaktoren (2.19), som forklaret andetsteds.

Afrunding i slutningen af ​​beregningen får vi et korrigeret risikoforhold på 0.60 (korrigeret vaccineeffektivitet på kun 40 procent).

Et par metodiske punkter:

For det første, som jeg bemærkede tidligere, har brugen af ​​faktiske satser frem for standardiserede satser ikke gjort nogen væsentlig forskel. Aldersgrupperne var snævre nok. I eksemplet ovenfor får vi nøjagtig det samme resultat, uanset hvilken type sats vi bruger, fordi de standardiserede satser var næsten identiske med de faktiske satser.

For det andet, når man bruger faktiske satser, ophæves befolkningsnævnere. Simpel matematik viser, at vi kan få det korrigerede risikoforhold ved kun bruger tæller af dødsfald. Jeg vil springe den tekniske udledning over og bare vise beregningen for eksemplet ovenfor:

Odds for Covid-død (vs. ikke-Covid-død) hos tredjedosis-modtagere: 606/6,912 = 0.088

Odds for Covid-død (vs. ikke-Covid-død) hos to-dosis-modtagere: 88/598 = 0.147

Korrigeret risikoforhold: 0.088/0.147 = 0.60

Tredje seriøse spørgsmål er blevet rejst på ONS-nævnerne. Denne metode til korrektion for den sunde vaccinerede bias er imidlertid kun afhængig af antallet af dødsfald (som do betyder meget.) Vi vender tilbage til dette emne til sidst, når jeg diskuterer en anden vigtig bias: differentiel fejlklassificering af dødsårsagen.

For det fjerde er sparsomme data (få dødsfald) et almindeligt problem ved estimering af vaccineeffektivitet, især når prøven er stratificeret. I det interval, jeg analyserede for boostereffekten (november 2021 - april 2022), var det ikke et problem. ONS-datasættet er stort nok til at producere stabile resultater på disse niveauer af stratificering.

For det femte begrænsede jeg beregningen til alder 60 og derover af to grunde: 1) den uhjernevaskede læser ved, at Covid aldrig har været et folkesundhedsproblem for yngre befolkninger. 2) Antallet af Covid-dødsfald i yngre aldersgrupper var lille.

Grafen nedenfor viser en naiv analyse af ONS-dataene. Estimaterne af høj effektivitet er ubrugelige af mindst én grund: den sunde vaccinerede bias. ONS anerkender pointen uden at bruge ordet "bias".

De skriver:

"ASMR'erne [aldersstandardiserede dødelighedsrater] svarer ikke til mål for vaccinens effektivitet; de tegner sig for forskelle i aldersstruktur og befolkningsstørrelse, men der kan være andre forskelle mellem grupperne (især underliggende sundhed), der påvirker dødeligheden."

Korrigerede estimater af effektivitet er vist i grafen nedenfor. Sammenligner man den anden graf med den første, er det tydeligt, at omfanget af den sunde vaccinerede bias var stor, og i april 2022 blev partiske estimater på 54 procent til 70 procent i det væsentlige annulleret. Vi observerer også hurtig og fuldstændig aftagende effektivitet, hvilket ikke blev set i de partiske resultater.

Ikke desto mindre opstår der nye spørgsmål efter rettelsen:

• Hvorfor ser effektiviteten ud til Forøg med aldring i mange parvise sammenligninger? Hvorfor er det for eksempel dobbelt så højt hos de ældste end de yngste i november 2021? Vi forventer at observere det modsatte, givet veletableret viden fra immunologi.
• Hvorfor stiger effektiviteten i den yngste aldersgruppe mellem november 2021 og januar 2022, og falder derefter hurtigt? Er der nogen biologisk forklaring?
• Hvorfor er den lineære, nedadgående tendens kun mest konsekvent og skarp i den ældste aldersgruppe?
• Hvorfor er estimaterne for de fire aldersgrupper stort set udlignet inden januar 2022, for så at divergere igen?

Nogle funktioner i dataene giver simpelthen ikke mening. Hvorfor?

Jeg giver følgende svar på alle disse spørgsmål: enten fjernede vi ikke den sunde vaccinerede bias fuldstændigt og ensartet, eller også har nogle andre bias-relaterede processer fungeret. Selvom vi med tillid bør afvise de originale, partiske estimater, kan vi ikke godkende de nye estimater som gyldige, endelige erstatninger. De kvalificerer ikke engang som øvre grænser for effektivitet. Sand effektivitet, hvis den overhovedet er meningsfuld, burde være meget lavere.

Data fra Wisconsin

data fra Milwaukee County, Wisconsin præsenteres i en undersøgelse af Yuan et al. (fortryk) eller Atanasov et al. (peer-reviewed version). Deres artikel er blandt de bedste manuskripter, jeg har læst i min professionelle karriere, hvilket ikke betyder, at jeg er enig i et udsagn som "COVID-19-vacciner har reddet millioner af liv." Det gjorde de ikke. Jeg er heller ikke enig i deres påstande om fordelene ved boosteren, som du snart vil se.

Denne artikel er exceptionel på flere punkter: 1) uafhængig opdagelse af metoden til at fjerne den sunde vaccinerede bias; 2) grundige analyser på et niveau jeg sjældent har set (hvis du gider læse et langt bilag); 3) gennemtænkte diskussioner af næsten hvert spørgsmål jeg kunne tænke på; 4) fuldstændig fremstilling af dataene. Til min overraskelse er udtrykket "sund vaccineret bias" dog aldrig nævnt, og der er heller ikke nogen henvisning til tidligere arbejde om emnet.

Forfatterne har undersøgt vaccineeffektiviteten af ​​forskellige doser mod Covid-død hos indbyggere i Milwaukee County, Wisconsin. Ud fra deres overvældende mængde data var jeg i stand til at udtrække og beregne tallene i tabellen nedenfor, som i det væsentlige er den samme slags data som ONS-dataene og den samme type analyse - i to aldersgrupper i stedet for fire, over tre måneder (sammen). Selv efter gruppering er dataene sparsomme (et lille antal Covid-dødsfald.)

Som du kan se, er resultaterne ejendommelige. Der var kun moderat sunde vaccinerede bias i alderen 60-79 og ingen bias overhovedet i alderen 80+. Hvilken slags sunde vaccinerede bias blev der taget højde for? Hvorfor observerer vi en biasfaktor på 1? Efter korrektion var booster-effektiviteten i alderen 80+ noget højere, ikke lavere end i alderen 60-79. Er det de forventede resultater?

Forfatterne skriver, at "... udvælgelseseffekter, medmindre de kontrolleres for (gennem vores CEMP-mål eller på anden måde), kan producere store skævheder i VE-estimater." Det er korrekt, og vi har lige set det i ONS-analysen. Men af ​​en eller anden grund syntes disse virkninger ikke at virke i deres data for ældre booster-modtagere versus to-dosis-modtagere.

Jeg roser forfatterne for kreative forklaringer af unormale resultater (bilag, side 13-14). Tilsyneladende var der ingen forklaringer nødvendige for ONS-dataene. Den sunde vaccinerede bias forsvandt aldrig i nogen aldersgruppe.

En fremragende analyse kan ikke afhjælpe problemer, der er iboende i prøven. Det kan være et sparsomt dataproblem alene eller meget mere. Uanset hvad skal vi ikke have tillid til de nye estimater.

Data fra Israel

Et brev til redaktøren af New England Journal of Medicine har for nylig skabt betydelig interesse for den sunde vaccinerede bias. Høeg og kolleger klogt brugte data om ikke-Covid-dødelighed fra en undersøgelse af booster-modtagere i Israel. I disse data er en forudindtaget vaccineeffektivitet på 95 procent blevet nul efter korrektion for den sunde vaccinerede bias. Dataene er opsummeret nedenfor.

Når en ny metode introduceres, opstår der ofte nye spørgsmål, som er meget tekniske. I stedet for at korrigere skævheden ved hjælp af tællinger, satser eller aldersjusterede satser, er det også muligt at korrigere bias ved en to-trins procedure. For det første tilpasser vi en multivariabel regressionsmodel for at fjerne så meget forvirrende, som vi kan, for både Covid-død og ikke-Covid-død. Derefter anvender vi den kontrafaktiske-baserede korrektion for "tilbageværende" bias. Resultaterne kan variere. For eksempel, i undersøgelsen fra Israel, genererede den anden metode vaccineeffektivitet på 57 procent i stedet for 0 procent.

• Er begge metoder gyldige i den statistiske betydning af "uvildige resultater?"
• Hvis ja, hvilken foretrækkes ud fra et statistisk perspektiv (f.eks. mindre varians)?

Diskussionen er alt for kompliceret til at blive inddraget her. Jeg vil bare sige - for dem med avanceret statistisk viden - at to-trinsmetoden er en hybrid af to tilgange til deconfounding: klassisk konditionering og kontrafaktisk ræsonnement. Om den hybrid er berettiget, selvom den er gyldig, er det tvivlsom. På den anden side er jeg endnu ikke klar over nogen åbenlys faldgrube ved den enkelte kontrafaktiske tilgang, nemlig tilgangen til Høeg og el.og mine.

Differentiel misklassificeringsbias

Forestil dig to mennesker, der døde på et hospital. Patient A modtog kun to doser af en Covid-vaccine; patient B modtog tre doser ("opdateret"). Antag, at Covid var dødsårsagen hos begge patienter. Ikke desto mindre er der i vores uperfekte verden fejlklassificering, og et af de to dødsfald, eller begge, kan registreres som et ikke-Covid-dødsfald. Hvilken form for fejlklassificering kan forventes?

Det afhænger af vaccinationsstatus.

Vi kan antage, at læger er mere tilbageholdende med at tilskrive døden til Covid hos en vaccineret patient end hos en uvaccineret patient, "fordi vaccinerne er yderst effektive." Alligevel registrerer de Covid som en dødsårsag hos vaccinerede patienter, men de gør det måske forskelligt for patient A (to doser) versus patient B (tre doser). Covid-dødsfaldet for patient B, som er "up to date" med hensyn til vaccinationsstatus, er mere tilbøjeligt til at blive registreret fejlagtigt som ikke-Covid end Covid-døden for patient A, der ikke er det. Tænk i analogi på patient A som "uvaccineret" og på patient B som vaccineret. Hvilken Covid-død er mere tilbøjelig til at blive savnet? Det sidste.

Fænomenet kaldes differential misclassification bias, og jeg er ikke i tvivl om, at det fungerede universelt af forskellige årsager: lægernes tankegang, PCR-testprotokoller og så videre. Ikke desto mindre er det svært at kvantificere og fjerne skævheden. Når differentiel fejlklassificering føjes til fænomenet med raske vaccinerede, forværres bias. For at illustrere pointen brugte jeg hypotetisk de sparsomme data fra Milwaukee County, Wisconsin.

Antag, at 5 procent af 491 ikke-Covid-dødsfald i alderen 60-79 faktisk var Covid-dødsfald, som var fejlklassificeret (fordi læger var overbevist om, at vaccinerne var yderst effektive og af andre årsager). Ikke desto mindre var der differentiel fejlklassificering som forklaret ovenfor: 6 procent af 239 ikke-Covid-dødsfald hos tre-dosis-modtagere ("up-to-date" vaccinerede) var Covid-dødsfald, mens kun 4 procent af 252 ikke-Covid-dødsfald hos to-dosis-modtagere ("uvaccinerede") var Covid-dødsfald.

Beregningen er vist i tabellen nedenfor. Efter at have korrigeret for både differentiel misklassificeringsbias og den sunde vaccinerede bias får vi kun 28 procents effektivitet af den tredje dosis.

Forfatterne af denne undersøgelse anerkendte, at estimerede virkninger ville være partiske, hvis "graden af ​​undertælling var systematisk forskellig mellem vaccinerede og uvaccinerede personer", men de "har ingen grund til at forvente, at betingelsen (ii) holder."

Som jeg skrev ovenfor, deler jeg ikke deres tro. Der er masser af grunde til at forvente differentiel fejlklassificering, og de af os, der fulgte PCR-testpraksis i Israel, har f.eks. rigelig bevis.

Jeg tror, ​​at en dag vil observationsdata om effektiviteten af ​​Covid-vacciner blive undervist i epidemiologiske kurser som gode eksempler på den sunde vaccinerede bias, misklassificeringsbias, andre skævhederog andre forvrængninger.

At opsummere:

Den sande effektivitet af den første booster var kortvarig, hvis overhovedet meningsfuld. Peak beskyttelse var et sted mellem middelmådig og nul, og det er umuligt at indsnævre det område. Derfor var alle disse observationsundersøgelser af booster-effektiviteten ubrugelige.

At tage et nyt Covid-skud hver vinter har ikke noget empirisk grundlag. Byrden med at bevise effektivitet mod død hviler helt på offentlige sundhedsembedsmænd, og alt mindre end et dobbeltblindt, placebokontrolleret randomiseret forsøg er uacceptabelt. Og det gælder også for influenzasprøjten.

Genudgivet fra forfatterens Medium konto